全反式维甲酸联合高三尖杉酯碱治疗急性早幼粒细胞白血病的临床研究

宋 奎,许晓军,黄贵年,郭子文,何慧清,林淑华,任志娟,黎伟超,邱大发,刘启发

(1.南方医科大学南方医院血液科,广东广州,510515;2.广东省中山市人民医院血液科,广东中山,528403)

急性早幼粒细胞性白血病(APL)是一类异常的早幼粒细胞占主导的特殊类型急性髓系白血病(AML),具有t(15;17)(q22;q12)异常核型。国外报道其发生率占AML的5%～8%,而在我国较为常见,约占全部AML的12%～23%[1-2]。通过使用全反式维甲酸(ATRA)和蒽环类为基础的化疗来诱导和巩固治疗,以及ATRA为基础的维持治疗可使大多数患者获得治愈可能性。AT RA和蒽环类为基础的化疗可作为标准诱导治疗,取得较高的有效率,可达到90%～95%CR率。柔红霉素或依达吡星可作为单药诱导获得55%～88%完全缓解(CR)率[3-4]。但是最近文献报道仍有约25%的患者治疗失败,主要原因为早期死亡和复发。APL患者多见出血倾向,这是由于凝血被广泛激活和纤维蛋白溶解亢进等所致。APL起病时多表现为临床急症,早期死亡是APL治疗失败的主要原因。严重出血导致发达国家APL初诊患者早期病死率为5%～10%,而在不发达地区其早期病死率达到了20%～30%。由于早期死亡的高风险性(10%～20%)和疾病可能的高治愈率(>80%),这都说明了早期快速诊断和迅速对疾病相关的严重出血进行特殊治疗的重要性;因为成人APL是最有治愈可能的急性白血病。高三尖杉酯碱(HHT)是一种价格低廉的细胞毒药物,已广泛应用于APL的治疗。本研究采用ATRA和HHT联合治疗初发APL75例,现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2001年l月～2009年12月入住本院的APL新发病例75例,均符合张之南主编《血液病诊断及疗效标准》[5]。其中36例行聚合酶链式反应(PCR)检查PML/RARa融合基因,均为阳性。患者一般临床特征见表1。根据国外APL分度标准[6-7]及患者初诊时外周血WBC计数和血小板计数,将患者分为低危组9例(WBC≤10×109/L,BPC>40×109/L);中危组42例(WBC≤10×109/L,BPC≤40×109/L);高危组24例(WBC≥10×109/L,而不论BPC水平)。

1.2 治疗方法

患者一经确诊即给予ATRA(40～60 mg/d)口服治疗,当出现WBC>20×109/L,予加用HHT(2 mg/d),并监测血常规,若WBC<10×109/L,予停用HHT。同时预防性应用保肝类药物。符合DIC诊断者,加用肝素100 mg持续24 h静脉滴注,同时输注血小板悬液及新鲜血浆。CR后予化疗、ATRA、三氧化二砷序贯巩固强化治疗。化疗方案选用吡喃阿霉素加阿糖胞苷、三尖杉酯碱加阿糖胞苷或米托蒽醌加阿糖胞苷等方案序贯应用。疗程持续3个循环。维持治疗阶段采用ATRA(40 mg/d)间断口服治疗。患者如持续CR3年且PML/RARa融合基因阴性可停止治疗。CR后常规行鞘内注射,预防中枢神经系统白血病。

1.3 疗效评判标准

根据张之南主编的《血液病诊断及疗效标准》进行评价。

2 结 果

如表1所示,53例(70.7%)患者在初诊时出现凝血功能异常的实验室证据(FIB<150 mg/dL和FDP>40 pg/mL)[6]。36例患者在初诊时进行了分子生物学检查,且这些患者骨髓细胞中PML/RARa融合基因均为阳性。共有58例患者获得了CR,CR率为77.3%;其中11例患者出现复发,复发率为19.0%。诱导缓解治疗期病死率为22.6%(n=17)。这17例死亡患者的中位随访时间为5.1(0～17)d。诊断后第1个15 d病死率为94.1%(n=16),中位随访时间为4.3(0～12)d。死亡原因分别为出血(n=8),维甲酸综合征(n=3),出血和感染(n=5),未明原因(n=1)。巩固治疗和维持治疗阶段死亡人数分别为2和3例。所有患者中位生存时间为2378 d,Kaplan-Meier曲线生存率分析表明,患者预期3年总生存(OS)率为71.5%(图1),3年无事件生存(EFS)率为61.0%,获得CR的患者,其3年EFS率为78.9%(图2)。24例患者初诊时白细胞计数超过10×109/L,被归为高危组;42例患者归为中危组,另外9例患者归为低危组。低危组中4例(44.4%)患者出现DIC,另外中、高危组各有29例(69.0%)和20例(83.3%)出现DIC。低、中、高危组诱导治疗病死率分别为5.9%(n=1)、52.9%(n=9)和 41.2%(n=7)。OS率在低、中、高危组分别为 77.7%、76.2%和54.2%。

3 讨 论

当前,APL治疗最主要的困难在于如何降低复发率和延长CR的持续时间。自AT RA和细胞毒性化疗药物的联合应用以来,APL的CR率提升到90%～9 5%,5年DFS亦达到74%[8]。近年来,蒽环类药物为基础的方案联合ATRA治疗被认为是APL诱导缓解治疗的标准方案。欧洲的APL研究组和意大利的GIMEMA研究组的两大临床研究表明,同时应用ATRA和化疗可取得最佳疗效[9-10]。通过ATRA和化疗联合方案,欧洲组、意大利组和日本组分别取得了91%、95%和89%的CR率[10-12]。西班牙PETHEMA研究组在上述方案基础上改善设计了LPA 96方案,取得了较高的分子缓解率、无瘤生存(DFS)率、OS率,以及较低的治疗相关毒性[7]。在123名患者中109例取得CR,12例死于早期并发症,余下2例出现耐药现象。预期2年OS和EFS率分别为82%和79%[7]。Fenaux等比较了AT RA与化疗序贯治疗和ATRA联合化疗治疗2种诱导方案,结果发现CR率相似,但2年的复发率在持续化疗维持患者中为11%,在未行化疗维持的患者为27%。2年预期EFS率在ATRA联合化疗组中为84%,而在ATRA与化疗序贯治疗组中仅为77%[11]。欧洲APL研究组证实,早期化疗联合AT RA诱导和持续化疗联合间断AT RA的维持治疗可减少APL患者的复发率,其生存率明显优于用持续化疗作维持治疗的患者[13]。HHT是国内首先从植物中提取、合成并广泛用于临床的有效抗白血病药物,对处于不同增殖周期的白血病细胞均有不同程度的细胞毒作用[14]。其具有药物不良反应少、药源广泛、价格低廉,非常适合国人使用,值得临床推广。联合应用ATRA及HHT有较高的CR率,并能减轻维甲酸综合征和高白细胞综合征等严重毒副作用。对早期降低患者病死率,提高患者预期生存率方面有着较好作用。

表1 临床和实验室特征

图1 APL患者的OS

图2 APL患者的EFS

作者回顾性分析了本院近年来75例APL患者资料。其中高危患者占 32.0%,显著高于PETHEMA和GIMEMA研究组报道的22.6%,与Serefhanoglu等报道的34.7%相似[2]。DIC的实验室证据和早期死亡事件在高危组发生率较为常见,分别为83.3%和29.2%(表1)。在这75例APL患者的生存分析中,22.7%死于诱导治疗期,以高危组发生率较高,达29.2%;死亡原因主要为出血(47.1%)。延迟的诊断是APL患者在诱导治疗前已出现危及生命的出血的重要原因,这可能与患者首诊医院大多为基层医疗机构、专业知识相对缺乏,以及对白血病缺乏诊治经验有关。这部分患者的中位随访时间为5.1(0～17)d。其中前 15 d的死亡人数为16例(94.1%),平均生存天数为4.3(0～12)d。诱导缓解、巩固强化和维持治疗期病死率分别为22.7%、2.7%和4.1%(见表1)。本研究中,经诱导治疗后存活的所有生存患者均取得血液学缓解,缓解率为77.3%。5例患者在巩固治疗期复发,5例患者在维持治疗期复发,另外1例患者在停止维持治疗后复发。低、中、高危组各有4例(44.4%)、29例(69.0%)和20例(83.3%)患者出现DIC,DIC发生率均明显高出Serefhanoglu等[2]报道。低、高危组和总诱导治疗病死率分别为5.9%(n=1)、41.2%(n=7)和 22.7%(n=17),与Serefhanoglu等报道比较明显偏低。总生存率在低、中、高危组分别为77.7%、76.2%和54.2%,亦明显高于Serefhanoglu等报道[2]。患者预期3年OS率为71.5%(图1)。对于获得CR的患者,3年的EFS为78.9%(图2),均高于Serefhanoglu等[2]报道。

早期死亡是APL治疗失败的最为重要的因素,大约占新诊断APL患者的21.3%。导致早期死亡的最常见原因是严重的颅内和肺部出血。Serna等研究证实中枢神经系统和肺部是发生致死性出血的最主要部位;尽管有较强的输血等支持治疗,50%的死亡事件均发生在治疗的第1周内。APL患者治疗前因出血所导致的早期死亡与初诊时高白细胞计数、延迟的诊断和治疗有关[15]。与一些临床研究相比,本研究提示患者APL的预后与其他一些ATRA联合化疗等研究方案报道相似。综上所述,本结果提示,APL患者需要快速的诊断和更好的支持治疗。

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