甲状腺功能亢进症与复发性自然流产关系的初步探讨

路鸿艳

山东省淄博市妇幼保健院生殖医学中心，山东淄博 255029

复发性自然流产（recurrent spontaneous abortion，RSA）是指临床上连续发生2次或2次以上的自然流产，是生育年龄妇女常见的妊娠并发症，发病率占妊娠总数的0.4%～0.8%[1]。复发性自然流产的病因十分复杂，确切机制尚不明确，可能是多因素共同作用的结果，现多认为与遗传因素、内分泌因素、免疫因素、感染因素和解剖因素等有关。其中内分泌异常所致的复发性自然流产占12%～15%，主要为妇科内分泌异常，如黄体功能不全、多囊卵巢综合征、泌乳素紊乱等，另外临床中发现严重的内科内分泌紊乱也可导致流产，如糖尿病、甲亢或甲减等[2]。

近年来，随着对甲状腺疾病的认识和检测水平的提高，甲状腺疾病对妊娠造成的影响越来越受到关注。妊娠合并甲亢的发病率为0.05%～0.20%，它可增加多种妊娠合并症与并发症的发生率。自20世纪70年代以来，随着甲状腺功能检测方法的进展和就诊意识的提高，发现部分人群血清FT3、FT4正常，而血清促甲状腺激素（thyrotropin，TSH）低于正常或轻度升高，称之为亚临床甲状腺功能紊乱,因其临床表现不明显或非特异，容易被忽视。近期文献对孕妇亚临床甲状腺功能异常的研究表明，其对孕妇和胎儿的影响与临床甲状腺功能异常相似，故需重视此症的危害性，对孕妇予以及时的筛查及治疗，以减少各种不良妊娠结局的发生[3]。本文旨在初步探讨甲状腺功能亢进症与育龄妇女复发性自然流产的关系和发病机制，以降低复发性自然流产者的再发风险，提高妊娠成功率。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2007年10月～2009年10月在淄博市妇幼保健院生殖医学中心就诊有复发性自然流产史的患者共66例为研究组，均未孕并符合下列条件：夫妇双方染色体核型正常；无生殖道感染、畸形，男方精液正常；无ABO溶血或RH溶血史；夫妇双方近期未感染，无用药史；无自身免疫性疾病史；妇科内分泌激素正常；无甲状腺功能减退症、糖尿病等其他内分泌疾病史。 年龄 24～46 岁，平均（29.86±4.38）岁；有 2 次自然流产史者47例，3次及3次以上者19例；流产次数为2～5 次，平均（2.44±0.75）次。 正常对照组：选取 99 例未孕育龄妇女，既往无不孕、流产、死胎、死产史。年龄22～44岁，平均（29.47±3.95）岁。

1.2 研究方法

将研究对象分为两组：复发性自然流产组（RSA组）和正常对照组。所有参与研究的对象均在未孕状态下空腹抽取静脉血 3 ml，用放射免疫分析法测定血清 FT4、FT3、TSH。

1.3 诊断标准

TSH<0.3 μIU/ml，FT4和（或）FT3水平升高者，诊断为临床甲状腺功能亢进；TSH<0.3 μIU/ml，而 FT4和（或）FT3水平正常者诊断为亚临床甲状腺功能亢进症。

1.4 统计学处理

全部调查结果及实验室数据均输入Excel表，应用统计学软件SPSS 17.0进行统计分析。有关检验给出的检验统计量，用双侧检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组妇女甲状腺功能亢进症患病率的比较

2.1.1 两组妇女甲状腺功能亢进症（含亚甲亢）患病率的比较RSA组妇女甲亢的患病率显著高于对照组，两者相比，差异有高度统计学意义（P<0.01）（表 1）。

表1 两组妇女甲状腺功能亢进症患病率的比较[n（%）]Tab.1 Comparison of the morbidity rate of hyperthyroidism in two groups of women[n(%)]

2.1.2 两组妇女临床甲亢患病率的比较 两组妇女临床甲亢患病率相比，差异无统计学意义（P>0.05）；两组妇女亚甲亢患病率的比较，RSA组妇女亚甲亢的患病率高于对照组，两组相比，差异有统计学意义（P<0.05）（表 2）。

2.1.3 RSA组内临床甲亢与亚甲亢患病率的比较 亚甲亢的患病率明显高于临床甲亢，两组相比，差异有统计学意义（P<0.05）；对照组中，临床甲亢与亚甲亢患病率相比，差异无统计学意义（P>0.05）（表 3）。

表2 两组妇女临床甲亢和亚甲亢患病率的比较[n（%）]Tab.2 Comparison of the morbidity rate of clinical hyperthyroidism and subclinical hyperthyroidism comparison in two groups of women[n(%)]

表3 两组妇女组内临床甲亢与亚甲亢患病率的比较[n（%）]Tab.3 Comparison of the morbidity rate of clinical hyperthyroidism and subclinical hyperthyroidism comparison in RSA group and control group[n(%)]

2.2 两组妇女甲状腺激素水平的比较

2.2.1 两组妇女中FT3、FT4、TSH检测结果比较 FT3和TSH的检测结果在RSA组和对照组中差异无统计学意义 （P>0.05），FT4的检测结果在RSA组比对照组明显升高，两组比较，差异有统计学意义（P<0.05）（表 4）。

表4 两组妇女中FT3、FT4、TSH检测结果的比较（ ±s）Tab.4 FT3，FT4，TSH test results comparison in two groups of women( ±s)

表4 两组妇女中FT3、FT4、TSH检测结果的比较（ ±s）Tab.4 FT3，FT4，TSH test results comparison in two groups of women( ±s)

RSA组对照组t值P值组别 例数66 99 FT3（μIu/ml）6.55±1.79 6.35±1.16 0.87>0.05 FT4（μIu/ml）18.96±5.58 17.10±3.99 2.43<0.05 TSH（μIu/ml）1.26±0.06 1.48±0.16 1.23>0.05

2.2.2 RSA组中FT3、FT4和TSH的检测结果与自然流产次数的比较 FT3、FT4、TSH的检测结果在2次和2次以上自然流产组相比，差异无统计学意义（P>0.05）（表5）。

表5 RSA组中FT3、FT4和TSH检测结果与自然流产次数的比较（ ±s）Tab.5 FT3，FT4and TSH test results compared with the number of spontaneous abortions in RSA group( ±s)

表5 RSA组中FT3、FT4和TSH检测结果与自然流产次数的比较（ ±s）Tab.5 FT3，FT4and TSH test results compared with the number of spontaneous abortions in RSA group( ±s)

2次>2次t值P值流产次数 例数47 19 FT3（μIu/ml）6.72±2.00 6.26±0.90 0.96>0.05 FT4（μIu/ml）19.13±6.22 18.50±3.66 0.39>0.05 TSH（μIu/ml）1.23±0.07 1.20±0.02 0.10>0.05

3 讨论

3.1 甲状腺功能亢进症与复发性自然流产的关系

甲状腺功能亢进症（甲亢）是由于血液循环中过高水平的甲状腺激素作用于全身组织，引起生理、生化的变化，增加神经、肌肉的兴奋性，使机体耗氧增多，同时去甲肾上腺素和血管紧张素亦增加，使体内血管痉挛，宫缩加强，易发生流产和早产等。在生育期妇女中甲亢的患病率为0.5%～1.0%，妊娠合并甲亢的发病率为0.02%～0.20%[4]。本研究结果显示，RSA组中甲亢（包括亚甲亢）的患病率明显高于对照组，差异有统计学意义，说明甲亢可能是引起RSA的原因之一，主要考虑在妊娠期甲状腺激素分泌过多，会抑制垂体分泌促性腺激素，影响三羧酸循环的氧化磷酸化过程，使ATP储存不足，易发生胎盘功能低下，导致流产等不良妊娠结局的发生。有研究报道，甲亢患者妊娠容易引起流产、早产、死胎、胎儿丢失及妊娠期高血压疾病等[5]，本研究结果与之相一致。

以往研究认为，甲亢与流产有关，但是对于复发性自然流产，现有的研究结果一直存在争议[6]。目前主流的研究观点认为甲状腺功能紊乱可以导致流产和不良妊娠结局增加[7]。在本研究中RSA组中亚甲亢的患病率明显高于对照组，两组相比，差异有统计学意义，表明亚甲亢是引起复发性自然流产的原因之一。临床甲亢的患病率RSA组与对照组比较差异无统计学意义，表明临床甲亢与复发性自然流产的发生无相关性，这与以往报道的研究结果有差异。因妊娠期的生理变化如心悸、多汗、不耐热、胃纳增加等高代谢症候群甚至生理性甲状腺肿均与甲亢极为相似，且甲亢所致的体重下降被妊娠体重增加所掩盖，致使亚甲亢的症状被忽视，引起漏诊，如在妊娠期未得到及时有效的治疗，可使复发性自然流产的发生率明显增加。

美国达拉斯西南医学中心Casey医师等的研究表明，亚临床甲亢与妊娠不良转归无关，而本研究结果则显示在RSA组中亚甲亢的患病率高于临床甲亢的患病率，表明亚甲亢与复发性自然流产的发生有关，且在临床中以亚甲亢引起的复发性自然流产多见，主要考虑亚甲亢的患者因体内TSH水平低于正常，在妊娠期间因多种激素水平的变化和代谢的需求，导致甲状腺功能发生多方面的变化。在孕早期，由于孕妇HCG分泌量明显增加，对孕妇甲状腺激素合成产生影响，使体内TSH水平进一步降低，使亚甲亢的症状进一步恶化，从而导致不良妊娠结局的发生。

3.2 FT3、FT4、TSH与复发性自然流产的关系

甲状腺激素为性腺的正常代谢所必需，正常的卵泡刺激素和黄体生成素的分泌需要甲状腺激素的存在，过高或过低时均影响性腺功能，进而影响到妊娠的发生及维持。与过去的观点不同的是，甲状腺激素可以透过胎盘，动物实验显示可以在胎儿体内检测到母体的T4，中孕期以前，胎儿甲状腺激素完全依赖母体供应[8]。在本研究中，FT4的检测结果在RSA组比对照组明显升高，两组比较，差异有统计学意义，表明FT4的升高是诱导复发性自然流产的原因之一；而FT3的检测结果在复发性自然流产组和对照组中差异无统计学意义，表明FT3的升高不是诱导复发性自然流产的原因之一。

TSH是垂体前叶产生的主要激素之一，它是反映下丘脑-垂体-甲状腺轴功能的敏感指标。以往研究结果证实，妊娠期母体血清TSH水平的变化趋势已大致明确，TSH水平在妊娠早期最低，妊娠中期以后逐渐回升[9]，TSH水平异常可导致多种妊娠并发症，影响胎儿的正常发育。本研究则显示TSH的检测结果在RSA组和对照组中无差异，表明TSH的降低与RSA的发生无相关性，这与以往的研究报道有差异，分析原因为影响TSH指标的主要因素有：甲状腺疾病既往史和家族史、年龄及碘营养状态等。

关于FT3、FT4和TSH的检测结果与自然流产次数的研究显示，FT3、FT4、TSH的检测结果与自然流产次数无相关性，此结果有待于进一步研究。对于有复发性自然流产史的患者，无论其自然流产次数的多少均应常规检测FT3、FT4和TSH，以排除甲状腺功能异常所致的复发性自然流产。

总之，生殖内分泌系统与下丘脑-垂体-甲状腺轴相互影响，密切相关，这种复杂的生理调节过程中的任何一环节失调或发生病变均可引起内分泌系统的失衡进而影响到妊娠的发生及维持。这也是目前主流观点所认为的妊娠合并甲亢的患者因其体内的甲状腺激素水平升高，是引起流产、早产、妊高征的原因之一。本研究结果表明在复发性自然流产组中甲状腺功能亢进症者患病率明显高于正常妊娠妇女，尤其是以亚临床甲状腺功能亢进症增多为主。亚临床甲状腺功能亢进症发病隐匿，但是对胎儿及妊娠结局有很大的不良影响。所以对于不孕或复发性自然流产伴有月经紊乱和排卵异常者，需警惕甲状腺功能障碍，及时诊断，尽早给予治疗[10]，以降低自然流产者的复发风险，提高妊娠成功率。

[1]Wramsby ML,Sten LS,Bremme K.Primary habitual abortions are associated with high frequency of Factor V Leiden mulation [J].Fertil Steril,2000,74(5)：987-991.

[2]张建平,林其德,李大金,等.复发性自然流产的诊断和治疗[J].现代妇产科进展,2006,15(7)：481-492.

[3]刘凤,陶芳标.妊娠与亚临床甲状腺功能减退症的相互影响[J].中华妇产科杂志,2008,43(10)：787-790.

[4]李传辉,何皓,左巧富,等.妊娠合并甲状腺功能亢进症67例临床分析[J].中国现代医药杂志,2008,10(6)：40-43.

[5]连小兰.甲状腺功能亢进与妊娠[J].中国临床医生,2005,33(10)：10-11.

[6]Muller AF,Berghout A.Consequences of autoimmune thyroiditis before,du：ring and after pregnancy[J].Minerva Endocrinol,2003,28(3)：247-254.

[7]Gartner R.Thyroid disorders during pregnancy[J].Dtsch Med Wochenschr,2009,134(3)：83-86.

[8]Morreale DE,Escobar G,Obregon MJ,et al.Role of thyroid hormone during early brain development[J].Eur J Endocrinol,2004,151(3)：25-37.

[9]Lazarus JH,Premaw Ardhana LD.Screening for thyroid disease in pregnancy[J].Clin Pathol,2005,58(5)：449-452.

[10]张晓兰,段宇.妊娠与甲状腺功能减退症[J].国际妇产科学杂志,2009,36(1)：30-33.