血液系统肿瘤患者病理生理因素对甲氨蝶呤消除相血药浓度的影响

郭继红，李忠东(空军总医院药学部，北京 100142)

甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)是一种抗叶酸代谢的抗肿瘤药。大剂量MTX已成为治疗白血病、淋巴瘤和骨肉瘤等化疗方案中的重要组成部分，但大剂量也给人体带来了严重的不良反应如骨髓抑制、肝肾损害和口腔炎症等。其中毒血药浓度为给药后 24h＞10.0 μmol·L-1、48 h＞1.0 μmol·L-1、72 h＞0.1 μmol·L-1［1］。由 于大剂量 MTX 在人体内的 吸收、分布、代谢和排泄存在个体差异，而且还易受人体病理生理因素的影响，因此，监测其血药浓度，分析影响其血药浓度的因素，对预防患者的毒性，意义重大。本文以多元线性回归方法分析血液系统肿瘤患者病理生理因素对MTX消除相血药浓度的影响，为临床合理使用高剂量MTX提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 资料来源

在我院血液科回顾性收集患者淋巴瘤及白血病使用高剂量MTX化疗患者的血药浓度监测数据共33例，其中男性32例，女性1例，平均年龄(31.67±18.95)岁，平均体表面积(1.59±0.39)m2。患者生化指标及合并用药情况如下:丙氨酰转移酶 (ALT)为(30.11±22.63)u·L-1;白蛋白(ALB)为(39.95 ±5.18)g·L-1;总胆红素(TBIL)为(9.68 ±4.37)μmol·L-1;肌酐(Cr)为(75.35±76.14)μmol·L-1;合并使用糖皮质激素(glucocorticosteroid，GCC)(地塞米松、泼尼松和泼尼松龙)12例;合并使用β-内酰胺类抗生素(β-lactams)(苄星青霉素)5例;合并使用其他抗生素(氨基糖苷类或氟喹诺酮类)14例;合并使用抗真菌药(氟康唑、伏立康唑)10例。

1.2 分析方法

1.2.1 MTX血药浓度测定:静脉滴注 MTX(1～3 g·m-2)结束后不同时间段(12～120 h)采取静脉血2 mL，置于EDTA抗凝管中，采用荧光偏振免疫法(FPIA)以TDx仪(TDxFlx，美国Abbott公司)测定MTX浓度。

1.2.2 相关性分析:应用 SAS 6.04＆8.0统计软件(军事医学科学院胡良平教授提供)，对数据进行多元线性回归分析。

2 结果

以MTX血药浓度为因变量，性别、年龄、体表面积、采样间隔时间、肝肾功能指标及合并用药情况为自变量，对数据进行多元线性回归分析。采用逐步回归法(stepwise)先后将Cr、SIT、GCC和β-内酰胺类抗生素4个自变量引入方程，最后将β-内酰胺类抗生素剔除，此过程共建立5个模型，模型1引入自变量Cr，模型 2 引入自变量 Cr、SIT，模型 3 引入自变量 Cr、SIT、GCC，模型4引入自变量 Cr、SIT、GCC、β-内酰胺类抗生素，模型 5剔除自变量β-内酰胺类抗生素。逐步回归分析法对每引入1个自变量时均进行方差分析，结果显示，Cr、SIT和GCC3个自变量各自均具有显著性差异，而引入β-内酰胺类抗生素时，该自变量没有显著性差异，被剔除，见表1、表2。SAS软件方差分析结果见表1;逐步分析法扼要结果见表2，Cr、SIT和 GCC与 MTX浓度之间存在具有统计学意义的相关性，其中Cr与血药浓度的关联性最大，最终结果保留的影响因子及回归系数见表3。

表1 方差分析结果Tab 1 Analysis of variance

表2 逐步回归分析扼要结果Tab 2 Brief results of stepwise regression analysis

3 讨论

MTX进入机体后，约50%与血浆蛋白结合，部分经肝细胞代谢转化为谷氨酸盐，部分经胃肠道细菌代谢。主要经肾(40% ～90%)排泄，大部分为药物原型;不到10%通过胆汁排泄。Cr是反应肾功能的主要指标，Cr值升高，肾功能下降，MTX经肾排泄受阻，导致MTX血药浓度升高。本文以多元线性回归法研究的结果表明，MTX的血药浓度与Cr值呈显著的正相关，与Min Y［2］等人采用NONMEM研究的结果一致，这提示Cr值升高与MTX的消除时间延长显著相关。本研究表明，MTX的血药浓度与GCC的使用呈显著的正相关，提示糖皮质激素可升高MTX的血药浓度，其机制可能与地塞米松可减少MTX经胆汁消除［3］，长期使用泼尼松龙可减少 MTX经肾消除［4］有关。

表3 影响因子及相关系数Tab 3 Affectoi and correlation coefficient

据报道，β-内酰胺类抗生素与MTX在肾脏基侧膜有相同的转运系统［5，6］，二者合用，前者可竞争性阻断后者的分泌，从而使后者血药浓度升高或β-内酰胺类抗生素中的头孢三秦和苯唑西林等高血浆蛋白结合率的药物取代MTX与血浆蛋白的结合点，来升高MTX的血药浓度。本研究发现MTX的血药浓度与β-内酰胺类抗生素使用有正相关性，但无显著性(P=0.095 6)，可能与病例数少有关。另外，本研究发现MTX的血药浓度与停药时间有明显的负相关性，提示解决MTX中毒的重要措施之一是停用MTX。

总之，从本研究可见，Cr、GCC和β-内酰胺类抗生素等是升高MTX血药浓度的危险因子，因此，开展对MTX进行药学监护时，要注意以下几点:(1)关注Cr值或肾功能的变化。在使用大剂量MTX化疗前，如患者Cr值升高或肾功能不全，MTX应适当减量。化疗后，如患者Cr值升高或肾功能不全，应停药，进行水化和碱化血液治疗，同时加用甲酰四氢叶酸钙治疗。(2)关注合并用药对MTX血药浓度的影响。化疗前，如合并使用GCC和β-内酰胺类抗生素，MTX的剂量也应适当减少。

［1］杨 雪，朱易萍.大剂量甲氨蝶呤治疗儿童急性淋巴细胞白血病［J］.儿科药学杂志，2009，15(2):6.

［2］Min Y，Qiang F，Peng L，et al.High dose methotrexate population pharmacokinetics and Bayesian estimation in patients with lymphoid malignance［J］.Biopharm Drug Dispos，2009，30(8):437.

［3］Fuksa L，Brcakova E，Kolouchova G，et al.Dexamethasone reduces methotrxate biliary elimination and potentiates its hepatotoxicity in rats［J］.Toxicology，2010，267(1-3):165.

［4］Lafforgue P，Monjanel-Mouterde S，Durand A，et al.Is there an interaction between low doses of corticosteroids and methotrexate in patients with rheumatoid arthritis?A pharmacokinetic study in 33 patients［J］.J Rheumatol，1993，20(2):263.

［5］Williams WM，Chen TS，Huang KC.Effect of penicillin on the renal tubular secretion of methotrexate in the monkey［J］.Cancer Res，1984，44(5):1913.

［6］VanwertAL，BaileyRM，SweetDH.Organicanion transporter 3(Oat3/Slc22a8)knockoutmice exhibit altered clearance and distribution of penicillin G［J］.Am J Physiol Renal Physiol，2007，293(4):F1332.