米力农治疗慢性阻塞性肺病合并肺动脉高压症的临床研究

洪 燕，胡志雄，储德节，周海英(复旦大学附属金山医院呼吸内科，上海 200540)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种严重危害人民健康的常见病。肺动脉高压症(PAH)是晚期COPD患者常见的并发症，是COPD发展至肺心病的关键环节［1］，其严重程度直接影响肺心病患者的病程、生活质量和预后。肺心病患者肺动脉高压的发生机制主要是低氧性肺血管收缩和肺血管结构重建。本文观察米力农治疗慢性阻塞性肺病合并不同程度肺动脉高压的临床疗效，寻求最佳时期降低肺动脉压力，对提高COPD急性加重期(AECOPD)合并PAH患者生存率和生活质量具有重要意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2009年1月—2010年6月在我院呼吸内科 AECOPD合并 PAH患者80例，男性58例，女性22例，年龄52～75岁，平均(73.6±5.7)岁。所有入选病例符合《中华医学会制定的慢性阻塞性肺病诊治指南(2007年修订版)》，并且超声心动图检测存在PAH，所有入选患者均排除严重胸廓畸型，急性心肌梗死、低血压和闭角型青光眼等疾病。

1.2 方法

1.2.1 分组及治疗:80例患者根据超声心动图测得的肺动脉收缩压(PASP)水平分为:轻度 PAH组(PASP为 30～49 mmHg)21例，男性16例，女性5例，年龄(70.1±4.5)岁;中度PAH组(PASP为50～69 mmHg)36例，男性25例，女性11例，年龄(76.5±6.1)岁;重度PAH组(PASP＞70 mmHg)23例，男性17例，女性6例，年龄(74.7±6.8)岁。3组年龄、性别比较，差异无统计学意义 (P＞0.05)，具有可比性。3组均给予常规吸氧、抗感染、祛痰平喘等基础治疗，基础治疗中不含降压治疗，同时予以米力农15 mg加入0.9%氯化钠注射液250 mL中静脉滴注，根据患者血压、心率调节药物的滴速，1日1次，7 d为1疗程。

1.2.2 观察指标:用药前、用药后患者的临床表现，包括咳嗽、发绀、呼吸困难、心悸、颈静脉怒张和下肢水肿、肺部啰音、心率等;辅助检查包括治疗前后分别用彩色多普勒超声测定PASP及6 min步行实验测定运动耐量。

1.2.3 临床疗效评定标准:症状体征或运动耐量改善为有效;症状、体征或运动耐量无明显变化或加重为无效。同时统计PASP治疗前后的改善率。

1.2.4 统计学方法:本文所得数据均由 SPSS 13.0软件统计分析，计量资料由均数±标准差(±s)表示，计数资料以%表示，采用F检验、q检验和χ2检验。以P＜0.05认为有统计学意义。

2 结果

2.1 3组临床疗效

3组治疗后PASP、临床症状及运动耐量均较治疗前有改善(P＜0.05)，且轻度PAH组改善率与中、重度 PAH组相比较有统计学意义(P＜0.05)，见表1。

表1 3组治疗疗效比较Tab 1 Therapeutic efficacy in 3 groups

2.2 不良反应

3组患者在治疗前后血常规、肝肾功能等均无明显异常。

3 讨论

COPD反复急性发作会引起肺血管阻力增加和肺血管平滑肌细胞增殖、血管结构重构，形成继发性肺动脉高压(PAH)，随着肺动脉压的不断增高，逐渐导致右心室扩大、肥厚，甚至发展至慢性肺心病。由于肺动脉高压、肺心病的预后差，病死率高，如果不早期接受治疗，将发生进行性结构重建及右心衰竭，进入不可逆转的疾病状态。PAH是一个多因素进行性疾病，主要表现为肺血管收缩和肺血管重塑［2，3］。肺血管收缩的原因包括肺动脉电压依赖性钾离子通道表达和活性降低，内皮和血小板功能失调而使舒血管物质与缩血管物质产生失衡。同时，这些调节血管张力的物质在肺血管重塑中也起到重要作用。肺血管结构的改变最终使肺血管堵塞，肺血流阻力增加［4］。研究发现，环核苷酸依赖的磷酸二酯酶(phosphodiesterases，PDEs)是一超家族酶系，在肺血管收缩、重构的发生、发展及维持中发挥重要作用，它可灭活细胞内第二信使环磷酸腺苷(cydie adenosine mono-phosphat，cAMP)。cAMP在调节血管张力及平滑肌细胞增殖中起重要作用。它通过降低细胞内钙离子浓度和通过对肌球蛋白轻链激酶(myosin light chain kinase，MLCK)或肌球蛋白磷酸酶(myosin light chain phostaphase，MLCP)的调节，降低钙离子的敏感性，使血管平滑肌舒张。除此之外，cAMP还可以通过几个路径抵消血管平滑肌的增殖［5］，且阻止细胞从复制前期(G1期)进入DNA复制期(S期)。因此，PDE是治疗PAH的一个新的作用靶点。

肺动脉表达 PDE1、PDE3、PDE4、PDE5四种同功酶。通过实时定量PCR和免疫印迹实验证明，不论是先天性肺动脉高压或继发性肺动脉高压患者中，PDE3在肺动脉平滑肌中的表达量均增加。米力农作为PDE3抑制剂，高度选择性抑制血管平滑肌内的PDE3而增加了细胞内cAMP浓度，cAMP作为第二信使激活依赖蛋白激酶，直接松弛血管平滑肌，抑制平滑肌细胞的增殖，降低肺循环阻力，同时亦能降低体循环的阻力，从而降低心脏的前后负荷。国外Kim JS等［6］通过动物实验研究表明米力农在降低肺动脉压力，改善肺循环阻力方面的疗效较硝酸甘油更为明显。国内有相关研究观察了米力农对新生儿持续性肺动脉高压的作用，进一步证实了米力农通过影响前列环素-腺苷酸环化酶-环磷腺苷这一途径而降低肺动脉压的作用［7］。

COPD患者形成PAH后，因肺循环阻力不断增加，右心发挥其代偿功能，以克服肺动脉压升高的阻力而发生右心室肥厚，右心失代偿，右心排出量下降，促使右心室扩大和右心室功能衰竭，从而发展为肺源性心脏病。有研究表明，小剂量短期使用米力农能显著降低慢性肺心病患者的肺动脉高压，且改善心脏的左室射血功能［8］。有文献报道，米力农可增加慢性肺心病心力衰竭患者心搏量、射血分数，增加心输出量和心脏指数，而不增加心率［9］。

因此对于肺动脉高压症需尽早治疗，以减少肺心病的发生。本研究结果显示:对3组患者分别予以米力农进行治疗后，轻度PAH组PASP改善率为(44.26±4.2)%，改善率较中度及重度 PAH组明显增高，差异有统计学意义(P＜0.05)。同时，轻度PAH组临床症状及运动耐量的改善率较中、重度PAH组差异亦有统计学意义(P＜0.05)。3组患者治疗中均无不良反应发生。因此，针对AECOPD引起的肺动脉高压症尽早予以米力农治疗更为有效。但由于本研究病例数有限，关于此类肺动脉高压症及心力衰竭方面的治疗仍需进一步进行探讨。

［1］Barbma JA，Peinado VI，Santos S.Pulmonary hypertension in COPD:old and new concepts［J］.Monaldi Arch Chest Dis，2000，55(6):445.

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［3］Dandel M，Lehmkuhl HB，Hetzer R.Advances in the medical treatment of pulmonary hyper-tension［J］.Kidney and Blood Press Research，2005，28(526):311.

［4］Rhodes CJ，Davidson A，Gibbs JS，et al.Therapeutic targets in pulmonary arterial hypertension［J］.Pharmacol Ther，2009，121(1):69.

［5］Coulonval K，Bockstaele L，Paternot S，et al.The cyclin D3-CDK4-p27kipl holoenzyme in thyroid epithelial cells:activation by TSH， inhibition by TGFbeta， and phosphorylations of its subunits demonstrated by twodimensional gel electrophoresis［J］.Exp Cell Res，2003，291(1):135.

［6］Kim JS，Nam MH，Do YS，et al.Efficacy of milrinone versusnitroglycerin in controlling pulmonary arterial hypertension induced by intravenous injections of absolute ethanol in esthetized dogs［J］.J Vasc Interv Radiol，2010，21(6):882.

［7］Lakshminrusimha S，Porta NF，Farrow KN，et al.Milrinone enhances relaxation to prost-acyclin and iloprostin pulmonary arteries isolated from lambs with persistent pulmonary hypertension of the new born［J］.Pediatr Crit Care Med，2009，10(1):106.

［8］杨 迅.米力农治疗慢性肺心病合并心力衰竭疗效观察［J］.中外医疗，2008，18:60.

［9］马洪林.米力农在慢性肺心病心力衰竭治疗中的作用［J］.临床荟萃，2006，21(16):1197.