脯胺酸及其衍生物不对称催化Aldol反应的研究进展

邹晓川

（重庆教育学院生物与化学工程系，重庆400067）

1 引言

具有立体选择性的有机催化，30多年前也已有报道［1－2］，但一直不为人们所重视。直到近几年才获得了快速发展并成为人们关注的重点，主要是因为在近30年中人们把注意力集中在研究金属络合物催化的不对称反应中，也正是金属络合物催化的发展，需要设计更多的配体和催化体系，给有机催化的发展提供了机遇。有机催化反应又有其显著的优点：如具有模拟生物酶的催化特点，同时具有结构、性能稳定，操作简便，催化剂价廉、易得、环境友善等特点［3－6］。Aldol反应是被认为是最有用的形成碳－碳键的反应之一［7－8］，并广泛应用在许多复杂天然或非天然有机化合物的合成中［9－11］。近年来，随着对Aldol反应研究的不断深入，该反应的应用范围也不断扩大。总的来说，不对称Aldol反应主要包括以下五类：（1）手性助剂诱导的不对称Aldol反应。（2）手性路易斯酸或碱催化的不对称Mukaiyama Aldol反应。（3）路易斯酸/布朗斯特碱催化的不对称直接Aldol反应。（4）酶和抗体催化的不对称Aldol反应。（5）有机小分子催化的Aldol反应。其中前两种Aldol反应类型都需要较活泼的烯醇化底物，而后三种方法直接催化羰基化合物间的反应。从操作的简捷性和反应的原子经济性来考虑，探索能高效地催化反应并且能较好地预测结构的小分子有机催化剂正在成为一项新的而且极富挑战性的课题［12－20］。有机小分子作为一种结构简单而且可以从自然界含量丰富的天然产物衍生而来，近几年来备受关注，在多种不对称催化反应中表现出非常好的催化性能［21－24］。近几年来，对于不对称催化的Aldol反应的研究热度不减，前辈们对此也作了大量综述［25－27］。因此本文只对最近两年的有机小分子催化的Aldol反应研究作个综述。

2 有机小分子催化的Aldol反应的研究现状

2.1 脯胺酸催化的Aldol反应

Kazumasa Funabiki小组用脯氨酸催化三氟甲醛的乙醇半缩醛与酮的Aldol反应，得到了β－羟基－β－三氟甲基酮，d.e.值达到96%，e.e.值也达到了91%［28］。

图1

PetriM.Pihko小组研究发现，用脯氨酸催化的Aldol反应，以DMF作溶剂，水是一个良好的活化剂，特别是环状酮，anti与syn的比例大于20：1，anti产物的e.e.值最高达99%［29］。

图2

Benito Alcaide小组用不同构型脯氨酸催化未修饰的酮与醛1的Aldol反应，得到了相反构型的产物，非对应选择性达到100%［30］。

图3

Ward小组对脯氨酸催化的Aldol反应进行了研究，用消旋的原料反应，经过动力学拆分得到e.e.值达98%的单一构型产物［31］。

图4

Zixing Shan小组研究了在脯氨酸催化的Aldol反应中，加入一种新型的，具有C2轴的手性二醇，作为添加剂，提高了产率（90%yield）和选择性（up to 98%e.e.）［51］。

图5

2.2 脯胺酰胺类催化剂催化的Aldol反应

Maurizio Benaglia等用脯氨酸和联二萘胺设计合成了一系列酰胺类催化剂，这类催化剂简单易得，催化环己基甲醛与丙酮的反应获得了99%的e.e.值，但不足之处是其他的醛反应比较慢，e.e.值也不令人满意［53］。

Cat.：

图6

Swapandeep Singh Chimni等用脯氨酸与一系列含苯环的胺合成了一类简单的脯胺酰胺类催化剂，并考察了在水中催化的Aldol反应，产率比较高，但e.e.值一般［54］。

图7

龚流柱小组在2006年用脯氨酸衍生的氨基醇及脯胺酸与芳香胺合成的脯胺酰胺催化α－氯代丙酮与醛的反应，得到了高e.e.值的anti－α－氯－β－羟基酮［55］。

Cat.：

图8

Cong－Gui Zhao小组设计合成了具有C2轴的脯氨酸衍生的脯胺酰胺类催化剂，应用于丙酮与醛的反应，得到了e.e.值高于98%的Aldol反应产物［62］。

图9

图10

龚流柱小组在2006年设计合成了脯氨酸与氨基吡啶生成的酰胺，应用于丙酮与α－酮酸的反应，并推断出了反应机理［63］。

Vinod K.Singh小组用脯氨酸与氨基酸转化的氨基醇合成的脯胺酰胺类化合物，应用于催化丙酮与醛的反应。该催化剂反应活性较高，用5－10mol%催化量可以得到＞99%e.e.值［64］。

cat.：

图11

2.3 肽催化的Aldol反应

Suo－Qin Zhang等合成了一系列N终端的脯胺酰二肽并应用于催化直接不对称Aldol反应，用5－10mol%的催化剂量，在室温下e.e.值高达96%［65］。

图12

Svetlana B.Tsogoeva等以组氨酸为基础合成了一系列二肽，应用于催化Aldol反应，该催化剂反应活性低，反应时间长达10天，在加入哌嗪等一系列辅助催化剂后，反应活性得到了提高，得到了96%的产率，76%的e.e.值［66］。

图13

Armando Córdova等用一系列二肽催化环酮与醛的反应，以DMSO作溶剂，得到了＞99%的e.e.值，并推断出了其过渡态［67］［68］。

图14

HelmaWennemers等用新的小肽催化丙酮的直接不对称Aldol反应，该催化剂活性高，用1mol%催化剂量，在4－48h，即可得到80－98%的收率，e.e.值达到了90%以上［69］。

图15

3 结论

虽然上述的多种小分子催化剂有着较好的催化效果，但均有其不足之处。因此探索能符合绿色化学要求且具有更好催化性能的有机小分子催化剂必将成为有机化学家所追求的目标之一，除此之外，将有机小分子方便地固载到高分子或其它固相载体上以便于回收利用从而探寻反应条件温和、能有效进行手性诱导并且能较好地预测产物构型的有机小分子催化剂俨然已经成为有机合成化学中的一项挑战＂

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