影响血液制剂稳定性的几点因素

刘少军，吕 勇

邦和药业股份有限公司，河南郑州 450001

影响血液制剂稳定性的几点因素

刘少军，吕 勇

邦和药业股份有限公司，河南郑州 450001

目的：分析影响血液制剂稳定性的因素。方法：比较原料血浆的采集、保存、运输以及生产工艺等条件对产品稳定性的影响。结果：原料血浆的的采集、保存、运输以及不同生产条件等对产品稳定性有显著影响。结论：不同的生产条件对血液制剂稳定性有不同的影响。

血液制剂；Cohn法；稳定性；低温乙醇法

输血疗法是现代临床医学的一项重大发现，早期的输血疗法主要是输入全血，目前输血疗法基本上很少用全血，而是根据病情选择适当的血液成分或血液制剂“对症下药”，既提高了疗效，又减少了许多毒副作用，血液制剂工业由此发展壮大。我国血液制剂工业起步相对较晚，生产工艺经历了盐析法、利凡诺法、低温乙醇法、凝胶层析法、聚乙二醇沉淀法以及选择性变性法等，各血浆成分产品的收率以及质量日趋提高与完善。笔者在多年的生产实践中，总结了对血液制剂稳定性的几点看法，在此与同行做一交流。

1 单采血浆技术以及原料血浆保存、运输对血液制剂稳定性的影响

在单采血浆过程中最容易产生血浆中红蛋白（HB）浓度过高以及溶血的问题。采浆过程中温度、离心过程中切变力的改变很容易造成红细胞破碎，从而释放出血红蛋白，引起血浆中HB浓度过高，直接导致血液制剂原料血浆颜色不合格。用于血液制剂生产的原料血浆在各方面均有严格要求，用于血浆蛋白分离的血浆的特性见表1，任何因素的改变，均可影响成品的质量稳定。

表1 用于血浆蛋白分离的血浆的特性

2 血液制剂制造企业生产过程对血液制剂稳定性的影响

2.1 原料血浆融化以及血浆离心对血液制剂稳定性的影响

原料血浆的融化对于凝血因子类产品（如Ⅷ因子）的制备特别重要。1959年美国医生J.G.Pool观察到冰冻血浆在4℃融化时出现少量冷不融沉淀，进而发现冷不融沉淀中含有绝大部分活性Ⅷ因子，从而以冷沉淀制备为基础，通过进一步纯化，开发了高纯度的Ⅷ因子产品。温度对Ⅷ因子的活性影响是非常巨大的，在温度超过4℃融化的血浆Ⅷ因子效价失活非常快（活性失活超过40%）。为保证凝血因子产品活性成分的稳定，需要高度注意以下问题：①在血浆融化过程中一定要注意水浴温度和血浆融化温度，水浴温度低于30℃较适宜，这样可以避免血浆局部温度过高，因子活性不稳定，甚至失活。②对原料血浆的离心要高度关注离心速度和离心温度，离心出液速度太快，容易造成离心不彻底。③离心机高速旋转过程中（14 000转/min）会产生很多血浆泡沫，泡沫是一些变性或半变性的蛋白，其稳定性很差，所以离心时应该尽量减少泡沫的产生。

2.2 血液制剂超滤对产品稳定性的影响

血液制剂超滤液是高纯度、高浓度的具有活性的蛋白制品，生产加工全过程应该严格控制，酸碱加量要适中，严禁pH变化太大，加入酸碱浓度相对要低；由于超滤时间长，在加入保护剂前整个过程应严格控制超滤环境温度在10℃以下，防止温度过高对蛋白的损坏；超滤透析所用注射用水、酸碱最好能够经过滤器过滤；灭活所加的保护剂一定要用冷的注射用水溶解完全，另外保护剂的浓度对制品的影响也要特别关注，不同批号的保护剂最好能够先检查澄明度。

2.3 各种病毒灭活工艺对产品稳定性的影响

血液制剂除了对献血者已采集的血液进行严格化验外，进行去除和灭活病毒处理是保证制品安全的重要措施。不同的去除病毒的方法对血液制剂的稳定性会有不同的影响。如静注免疫球蛋白（IVIG）在制剂过程中可采用巴氏消毒法，有机溶剂表面活性剂处理法（S/D），低pH孵放法，纳米膜过滤法（DV50,DV20系统,BMM系统），干热处理法，射线法等方法去除灭活病毒。其中用有机溶剂表面活性剂处理法（S/D）对IVIG原液的外观影响最大。

总之，各类血液制剂生产工艺复杂，生产流程长，控制血液制品的稳定性必须精益求精。无论采用哪种流程、哪种工艺，都应该从操作细节出发，从源头抓起，逐步控制，逐级监督，前后复核，这样才能够确保生产出安全，稳定，有效，均一的高质量产品。

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1673-7210（2011）03（b）-164-01

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