药用薄膜包衣材料的研究新进展

许芝彬，赵文昌，宋丽军，陈小玲，蔡晓铁，梁清霞，吴宗文

广东医学院药学院，广东东莞 523808

药用薄膜包衣材料的研究新进展

许芝彬，赵文昌，宋丽军，陈小玲，蔡晓铁，梁清霞，吴宗文

广东医学院药学院，广东东莞 523808

薄膜包衣是目前制药工业应用广泛的核心工艺之一，具有稳定性好、包衣时间短、增重少以及抗湿性好等优点，包括了胃溶型、肠溶型和缓控释型等类型。本文重点综述了三种类型薄膜包衣材料的研究进展，为药用薄膜包衣的研究提供文献支持。

薄膜包衣；胃溶型包衣材料；肠溶型包衣材料；缓控释包衣材料

包衣（Coating）是指采用特定的包衣设备将糖料或其他能成膜的材料涂覆在药物固体制剂的外表面，使其干燥后成为紧密黏附在表面的一层或数层不同厚薄、不同弹性的多功能保护层的工艺，药品包衣具有以下优点：可避光防潮，提高药物稳定性，掩盖药物不良气味，隔离配伍禁忌成分，改变药物释放特性，增强患者顺应性等。包衣是现代制药最核心的工艺技术之一，包括糖衣、薄膜衣和压制衣，而薄膜包衣是目前应用较广泛的工艺技术，通过喷雾包覆工艺，把聚合物溶液或分散液均匀涂布在固体制剂的表面，形成有一定厚度和强度的塑性薄膜层，具有稳定性好、包衣时间短、增重少以及抗湿性好等优点，已逐渐取代粉尘较大、包衣工序繁杂的糖衣工艺，成为固体制剂的主要包衣手段。为此，本文就目前主要薄膜包衣材料发展作一综述。

薄膜包衣高分子材料一般具备以下条件：无毒、无化学惰性，在热、光、水分、空气中稳定，不与包衣药物发生反应，能溶解或均匀分散在适于包衣的分散介质中，能形成连续、牢固、光滑的衣层，有抗裂性并具有良好隔水、隔湿、遮光、不透气作用。目前薄膜包衣材料可分为胃溶型包衣材料、肠溶型包衣材料和缓控释包衣材料，见表1。

1 胃溶型包衣材料

胃溶型包衣材料是指衣膜能够在胃液中溶解或崩解释放药物的薄膜包衣材料。羟丙基甲基纤维素（HPMC）是常用的胃溶型包衣材料，由甲基纤维素（MC）中部分甲氧基被羟内氧基置换反应而成，其化学结构见图1。

表1 薄膜包衣材料分类

HPMC可分为速溶型和热溶型，速溶型遇冷水迅速分散，约2min后液体的黏度慢慢变大。热溶型遇冷水成团，遇热水即溶解分散，至室温时溶液黏度变大，常见规格和黏度范围见表2。目前速溶型高黏度3 500～5 600在医药工业应用较广，是包衣效果较好的材料，其特点是成膜性好，它既可溶于有机溶剂或混合溶剂，也能溶于水，衣膜在热、光、空气及一定的湿度下很稳定。例如，为解决便通胶囊的吸湿问题，用HPMC对便通胶囊中药颗粒进行薄膜包衣，以吸湿率为考察指标，研究包衣过程中影响包衣颗粒吸湿率的各因素，结果表明在25℃、相对湿度75%及相对湿度100%的条件下，包衣颗粒较未包衣颗粒吸湿速度慢，包衣颗粒的临界相对湿度较未包衣颗粒临界相对湿度大。因此便通胶囊中药颗粒采用HPMC薄膜包衣对防湿有较好的效果。

表2 常见HPMC规格及黏度范围

其他胃溶型包衣高分子材料还有聚乙烯醇（PVA）、羟丙基纤维素（HPC）、聚乙二醇（PEG）、聚乙烯缩乙醛二乙胺醋酸酯（AEA）等。PVA最主要的特点是黏度低于HPMC，可以配制较高固体含量的包衣液，也因此大大缩短了包衣的操作时间。PEG可溶于水及胃肠液，其性质与相对分子质量有关，一般在4 000～6 000者可成膜，包衣时用其25%～50%的乙醇液，形成的衣膜对热敏感，温度高时易熔融，故常与其他薄膜衣料如HPMC、CAP等混合使用。AEA不溶于水，可溶于乙醇、丙酮和人工胃液，作为胃溶型薄膜包衣材料，具有良好的防潮性能，包衣时一般用5%～7%的乙醇溶液，加入少量滑石粉可防止粘连，如与HPMC等配合使用，效果更好。

胃溶型薄膜包衣预混剂是以HPMC为主的多种药用辅料组成的混合物，具有成膜后细腻光滑，颜色鲜艳稳定，具有很高的拉伸强度，黏度高，混悬液的均匀性、稳定性高，沉降速度低等优点。

2 肠溶型包衣材料

肠溶包衣是指在胃中保持完整而在肠道内崩解或溶解的工艺。肠溶包衣材料可以单独或与其他材料混用制作包衣制剂，如虫胶、CAP等。PVAP（聚醋酸乙烯苯甲酸酯）、HPMCP（邻苯二甲酸羟丙基纤维素酯）等是目前较新型的包衣材料。常用的肠溶包衣材料有丙烯酸树脂类和纤维素类。

丙烯酸树脂是由甲基丙烯酸酯、丙烯酸酯和甲基丙烯酸等单体，按不同比例共聚而成的一大类高分子聚合物。德国罗姆（Rohm）公司的丙烯酸树脂（Eudragit）具有良好的成膜性，有 E、L、S、RL、和 RS 等多种型号，其中 E 型是胃溶型，L、S为肠溶型，RL和RS不溶于水。国产肠溶型Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ号丙烯酸树脂，分别相当于Eudragit L30D、L100和S100。该类材料的活性功能基团为-COOH，故在胃中不溶解，而在pH较高的肠液中成盐溶解。根据功能基团含量差异，Eudragit L、S分别于pH=6.0和pH=7.0开始溶解。另外，由于制备工艺不同，L100-55在pH=5.5下便可溶解。国外有报道将双氯芬酸钠用Eudragit L100进行包衣，显示药物在pH=1.2人工胃液中2 h内仅释药8%，而pH=6.8人工肠液下1 h便已释药完全[2]。依据Eudragit不同型号间相容性好的优点，曾环想等[3]用L/S混合配比，制备得到性能优良的吲哚美辛肠溶小丸。另外，利用L、S的不同溶解特性，郝钦等[4]用多层包衣法制备硝酸异山梨酯脉冲小丸，药物层外包羟丙基纤维素崩解层后，再用EC/L100混合包衣，EC不溶于胃肠道，药物进入肠道后，L100迅速溶解形成许多小孔，于是肠液进入崩解层使衣层迅速胀破释药[4]。研究表明，依据采用心绞痛疾病发生的昼夜节律的变化，通过控制L100用量制备脉冲时滞制剂获得了理想疗效。

由于丙烯酸树脂的pH依赖型，其在结肠靶向中的作用也越来越明显。如英国Tillotts公司的Asacol采用Eudragit S包衣得到5-氨基水杨酸（5-ASA）片，其在pH=1.0和pH=6.0介质下均不释药，而在pH=7.5介质中1 h后开始释药，3 h释放完全。作为另一种时滞型结肠靶向制剂，通常利用EC或Eudragit RS等水不溶性或渗透性材料来获得时滞，然后，通过优化设计获得结肠靶向释药性能。施路等[5]采用Eudragit RL 30D和Eudragit RS 30D作为包衣材料，考察银杏缓释丸的释放情况，研究发现，两种丙烯酸树脂量的配比是包衣的重要影响因素。

纤维素类常用于肠溶包衣材料中，纤维素类肠溶包衣材料是由非肠溶性纤维素类包衣材料通过多元羧酸酐酰化后得到的。比较常用的纤维素类肠溶衣料：邻苯二甲酸醋酸纤维素（CAP）、1， 2， 4－苯三甲酸醋酸纤维素（CAT）、琥珀酸醋酸纤维素（CAS）、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素（HPMCP）、1，2，4－苯三甲酸羟丙基甲基纤维素（HPMCT）、琥珀酸醋酸羟丙基甲基纤维素 （HPMCAS）等。由于各种纤维素类肠溶衣取代基的含量不同，所以产生了不同的型号，不同的种类，并且导致了它们之间理化性质的差异。如在不同pH值溶液中的溶解度、溶解速度、黏度、化学稳定性、成膜性等均会有一定的不同。纤维素类肠溶包衣材料还可单独或与其他包衣材料混合使用制成具有缓控释或定位释放的包衣制剂。如文献[6]用包有HPMCAS的小丸及未包衣小丸以一定比例（7∶3）混合组成缓释制剂，包衣小丸的肠溶作用与未包衣小丸的速释作用可以综合产生缓释效果。

醋酸纤维素是用棉花或者是木纤维为原料，少量硫酸为催化剂，与醋酸混合液经过乙酰化制成的，它不溶于水、乙醇、酸、碱溶液，溶于丙酮、氯仿等有机溶剂，溶液有很好的成膜性[7]。

3 缓控释包衣材料

常用的缓控释包衣材料有乙基纤维素（EC），也包括丙烯酸树脂等材料。通过包衣膜来控制和调节剂型中药物在体内外释放的速率，因此，包衣膜的组成在很大程度上决定了制剂缓控释作用的好坏。缓控释包衣技术主要应用于小丸和粉末包衣，小片剂也有使用。海藻酸钠为一种新型包衣材料，与钙盐作用，可生成不溶于水的海藻酸钙，这种衣膜具有很好的控释能力。段翰英等[1]用剂压法制备了维生素C的海藻酸钠微胶囊，取得了很好的效果。

丙烯酸树脂中的Eudragit RL分为RL100、RLPO、RL30D等型号；Eudragit RS 分成 RS100、RSPO、RS30D 等型号；Eudragit NE则有NE30D和NE40D等型号，这三种材料均为渗透性材料，相容性好，通过调节不同比例便可获得理想渗透性，故广泛用于缓控释制剂的制备。张立超等[8]采用Eudragit RS、RL分别包衣获得不同释药速率的盐酸氨溴索缓释小丸，人体药动学显示口服后血药浓度较为平缓，达峰时间明显延长，具有较好的缓释效果。另有报道称用EudragitRL100包制马来酸氯苯那敏缓释小丸，其首先释放的50%药量符合零级动力学，而剩余释药符合一级动力学。Aquacoat和Surelease是目前市场上广泛用于缓控释药物生产的水分散体材料。在相同包衣增重和增塑剂用量下，Aquacoat和Surelease包衣微丸均具有和EC乙醇溶液包衣样品相同的衣膜致密性。张烜等[9]以EC水分散体为包衣材料，双氯芬酸钠为模型药物，考察了衣膜厚度的影响，以癸二酸二丁酯（DBS）用量为24%的包衣液进行包衣，增重分别为5%、10%、15%、20%，结果发现，一定的衣膜厚度是维持药物释放的保证：若衣膜过薄，易出现衣膜破裂，造成药物释放过快；若衣膜过厚，则出现时滞现象，所以通过适当调节衣膜的厚度可达到控制药物释放的要求。乙基纤维素是纤维素的乙基醚，是乙氧基置换羟基的纤维素物，白色粉末，不溶于水，能溶于乙醇、丙酮、苯、氯仿等有机溶剂中，成膜性能好，与亲水包衣材料如甲基纤维素等合用，也可作为黏合剂、缓释骨架等材料[10]。软化点为152～162℃，不易吸潮，但在较高温度及受日光照射时易发生氧化降解。由于疏水性好，不溶于胃肠液，常与水溶性聚合物共同改变其通透性，调节乙基纤维素与水溶性聚合物的比例可控制衣膜的释药速度，是目前广泛采用的缓控释包衣材料。张烜等[9]以乙基纤维素的水分散体包覆双氯芬酸钠，癸二酸二丁酯作为增塑剂[10-11]做有相关研究。选取乙基纤维素水分散材料[12]见表3。

4 结语

新包衣材料的发展为固体制剂包衣提供了强有力的支撑，包衣工艺的改进使包衣工序简便、耗时短、效率高。目前新型智能化高分子包衣材料的研究将是药物包衣发展的核心，通过对包衣技术、工艺、材料进行不断的研究，结合计算机分子结构设计与控制技术的使用，已经实现了量化的设计与控制，使产品根据程序定量释放，环境响应型包衣、脉冲可调式释药包衣系统将极大提升制剂的工艺技术含量，成为未来医药工业发展的主流。

表3 乙基纤维素水分散作包衣缓控释制剂

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Development of film-coatingmaterials for pharmaceutical product

XUZhibin,ZHAOWenchang,SONGLijun,CHENXiaoling,CAIXiaotie,LIANGQingxia,WUZongwen
School of pharmacy,Guangdong Medical College,Dongguan 523808,China

Film-coatingmaterials for pharmaceutical product is one of the core technology in pharmaceutical industry with the advantages of better stability,coating of shorter time,less increase weight and better resistance of wet,including the stomach dissolve type,intestines dissolving type,and slow release and controlled-release type,etc..This paper reviewed the three types of thin film coatingmaterials,the application and progress in pharmaceutical product.

Film-coatingmaterials for pharmaceutical product;Gastric dissolve type coatingmaterial;Intestines dissolving type coatingmaterial;Slow release coatingmaterial

R943

A

1673-7210（2011）03（b）-011-03

2010年广东省大学生创新实验项目“天然药物包衣色素-红曲红的稳定性研究与应用”（项目编号：KY1028）。

许芝彬，男，广东医学院药学院2008级在读本科生；专业方向：药学。

赵文昌，男，制药高级工程师，博士学历；研究方向：中药新药研发。

2010-11-30）