铂类抗肿瘤药联合甘露聚糖肽治疗恶性胸腔积液的系统评价Δ

张朕华，郭月芳，盛雨辰，谢伟，吉蕊，梅其炳

（上海医药工业研究院药理评价研究中心，上海市 200040）

铂类抗肿瘤药联合甘露聚糖肽治疗恶性胸腔积液的系统评价Δ

张朕华＊，郭月芳，盛雨辰，谢伟，吉蕊，梅其炳#

（上海医药工业研究院药理评价研究中心，上海市 200040）

目的：系统评价甘露聚糖肽注射液治疗恶性胸腔积液的有效性及安全性。方法：电子检索Cochrane图书馆、Medline、Embase、CNKI、VIP、CBM，手工检索相关杂志、会议论文、学位论文，收集甘露聚糖肽治疗恶性胸腔积液的随机及半随机对照试验。由2名研究者独立选择试验、评价质量、提取数据，并交叉核对。使用RevMan 5.0软件进行Meta分析。结果：纳入17个研究，分为3个亚组，结果显示：（1）近期疗效：亚组A、B中治疗组优于对照组[RR＝1.38，95%CI（1.27，1.50），P＜0.01]，[RR＝1.34，95%CI（1.17，1.54），P＜0.01]，亚组C中2组差异无统计学意义；（2）KPS评分：治疗组优于对照组[RR＝1.82，95%CI（1.51，2.20），P＜0.01]；（3）生存期：治疗组优于对照组（P＜0.05）；（4）不良反应：使用甘露聚糖肽可能减少由铂类抗肿瘤药引起的骨髓抑制、胃肠道反应及胸痛反应，但其可引起轻微发热。结论：联用甘露聚糖肽可提高铂类抗肿瘤药化疗的近期疗效，减轻不良反应，改善生活质量，但其可引起轻微发热。但由于纳入研究的方法质量较低和可能存在发表偏倚，上述结论有待进一步开展大样本、高质量、多中心的随机双盲对照试验来证实。

恶性胸腔积液；铂类抗肿瘤药；甘露聚糖肽；系统评价

恶性胸腔积液是指恶性肿瘤胸膜转移或原发于胸膜本身的恶性肿瘤所致的胸腔积液[1]。以前者常见，占42%～77%，为恶性肿瘤的一种晚期表现。其中，以肺癌、乳腺癌、淋巴瘤转移最为常见。甘露聚糖肽为一种链球菌制剂，为相对分子质量为70kD的α-甘露聚糖肽类物质，具有较强的抗瘤活性，能增强T细胞、自然杀伤（NK）细胞及淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK细胞）的活性，促进纤维蛋白渗出，促进胸膜纤维化黏连等药理作用[2，3]。本研究旨在对甘露聚糖肽治疗恶性胸腔积液的有效性及安全性进行系统评价，为甘露聚糖肽的临床应用提供循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 纳入及排除标准

1.1.1 研究设计。随机及半随机对照试验，不受文种限制，无论是否使用盲法。

1.1.2 研究对象。纳入标准：①文献必须是随机及半随机对照试验；②恶性胸腔积液诊断标准参照国家或国际制定标准；③治疗组干预措施为甘露聚糖肽+铂类抗肿瘤药为主的化疗方案。排除标准：①治疗组干预措施除甘露聚糖肽外还施行了对照组未使用的其他治疗方法；②文献质量评分低于1分；③原始资料为未公开发表或文献为基础研究；④治疗组病例数少于30例，随访1个月以上。

1.1.3 干预措施。亚组A：顺铂+甘露聚糖肽vs.顺铂；亚组B：卡铂+甘露聚糖肽vs.卡铂；亚组C：铂类+甘露聚糖肽vs.铂类+OK-432。2组患者均采取中心静脉导管回抽胸水并持续留置引流，同时辅以止吐及其他对症处理的药物如地塞米松及利多卡因等。

1.1.4 结局指标。①近期疗效；②生活质量；③不良反应。其中，近期疗效参照1980年世界卫生组织（WHO）制定的关于癌性胸腔积液疗效判断标准，以完全缓解（CR）+部分缓解（PR）＝近期总有效率作为判效指标。生活质量依据Karnofsky（KPS）评分标准，KPS评分：治疗前、后评分比较，增加≥10分者为好转，增加或减少未超过10分者为稳定，并以提高≥10分作为判效指标。

1.2 资料检索

计算机检索：包括Cochrane图书馆、Medline（1996－2011年）、Embase（1980－2011年）、CNKI（1994－2011年）、VIP（1978－2011年）、CBM（1978－2011年）。手工检索：包括检索《中华肿瘤杂志》、《中国肺癌杂志》、《中国肿瘤》、《中国医院药学杂志》等相关杂志以及重要会议论文集、学位论文汇编，追溯已获文献的参考文献。中文检索词：恶性胸腔积液、甘露聚糖肽、多抗、力尔凡、肺癌、乳腺癌等；英文检索词：Mannatide、Duokang、Malignant Pleural Effusion、Lierfan、Lung Cancer等。

1.3 方法学质量评价

按照Cochrane系统评价员手册（5.0版）对纳入试验进行方法学质量评价[4]，由2名研究者独立筛选文献，评价文献质量，提取数据并交叉核对，不同意见与第三方讨论解决。若纳入研究中失访人数超过20%，则进一步分析失访原因，并进行意向治疗（ITT）分析。

1.4 统计分析

采用RevMan 5.0软件进行统计分析。计数资料采用（RR）及其95%置信区间（CI）为统计效应量，采用χ2检验分析各研究间的异质性：当P＞0.1、I2＜50%时采用固定效应模型进行Meta分析；当P＜0.1、I2＞50%时，则存在异质性，需分析异质性的来源，如为临床、方法学异质性则去除异质性，如异质性仍存在或为统计学异质性，则应用随机效应模型进行Meta分析。用“漏斗图”对潜在的发表偏倚进行评价。根据纳入研究质量，排除未使用盲法或盲法隐藏方案不清楚的试验后进行敏感性分析。

2 结果

2.1 检索结果

共检索到185篇文献，通过阅读题目、摘要以及查阅全文，按照纳入及排除标准，排除168篇文献。排除原因：1）动物实验；2）非随机对照试验；3）综述；4）重复发表；5）原始文献报道不清楚、无统计指标。最终纳入文献17篇[5～21]，均为中文文献。纳入的患者均为恶性胸腔积液病例，共有1304例，其中治疗组666例，对照组638例。

2.2 纳入研究的基本特征

甘露聚糖肽给药剂量为20～40mg/次，1～2次/周；顺铂给药剂量为40～80mg/次，1～2次/周；其他对症治疗药均为临床给药剂量。对纳入文献进行质量学评价，发现仅2篇[13，14]采用了随机数字表法，其余文献均未描述随机方法，未提及分配隐藏、盲法及退出与失访；6篇[9～11，13，20，21]进行了基线可比性检验，2篇[14，15]描述了基线可比，其余文献对临床基线均作了总体描述，显示基线可比，因此文献质量等级均为C。纳入文献的基本特征见表1（表1中，①表示近期疗效；②表示生活质量；③表示不良反应；④表示生存期；⑤表示其他）。

2.3 合并分析

表1 纳入文献的基本特征Tab1 General characteristics of included studies

2.3.1近期疗效（CR+PR）。纳入的17篇[5～21]文献均报道了近期疗效，16篇参照WHO标准，1篇根据国际抗癌联盟（UICC）标准，2标准评价基本一致，因此可合并分析：①亚组A：纳入12篇文献，具有同质性（I2＝57%，P＝0.007），M-H法合并结果为[83.80%vs.60.49%，RR＝1.38，95%CI（1.27，1.50），P＜0.01]；②亚组B：纳入4篇文献，具有同质性（I2＝0%，P＝0.39），M-H法合并结果为[84.66%vs.63.08%，RR＝1.34，95%CI（1.17，1.54），P＜0.01]；③亚组C：近期疗效2组差异无统计学意义（81.8%vs.84.8%，P＞0.05）。因此，甘露聚糖肽可以显著提高铂类抗肿瘤药治疗恶性胸腔积液化疗临床疗效，见图1。

图1 临床疗效（CR+PR）的Meta分析Fig1 Meta-analysis of clinical efficacy（CR+PR）

2.3.2 生活质量（KPS评分）。5个RCT[8，13～16]报道了生活质量评分，各试验具有同质性（P＝0.58），M-H法合并结果为[74.87%vs.41.30%，RR＝1.82，95%CI（1.51，2.20），P＜0.01]，甘露聚糖肽注射液能显著改善恶性胸腔积液患者的生活质量，见图2。

图2 生活质量的Meta分析Fig2 Meta-analysis of life quality

2.3.3 中位生存期、生存期。2个研究[5，8]报道中位生存期、生存率。其中一个研究报道[5]治疗组与对照组的中位生存期分别为12、6个月，2组比较差异有统计学意义（P＜0.05）；另一个研究[8]显示治疗组与对照组的1年生存率分别为82.5%、34.3%，2组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.3.4 不良反应。17个研究均报道了不良反应（见表2），其中骨髓抑制及胃肠道不良反应的程度及症状或体征形式各文献均不一致，具有临床异质性，因此不能合并分析。15篇报道了

骨髓抑制，其中5个研究[8，11，13，16，19]统计分析结果显示 2组间差异明显（P＜0.05），采用相应升白对症治疗后可明显改善。12个研究对比了胃肠道不良反应，恶心、呕吐为最主要的表现形式，程度各异，其中 6个研究[7，11，13，14，16，20]显示 2组间差异明显（P＜0.05）。胸痛[7，9～11，14，15，19，20]及发热[7～9，11，14，17，19，20]的合并结果分别为[RR＝0.50，95%CI（0.36，0.70），P＜0.01]，[RR＝5.16，95%CI（3.41，7.80），P＜0.01]（见图3、图4）。注射甘露聚糖肽引发的发热显著多于对照组，多在37.2～38℃之间，持续1～3d，症状较轻，可自行退热。亚组C对骨髓抑制、胃肠道反应、胸痛、发热均作了报道，除发热甘露聚糖肽优于对照组外，其他差异均不具统计学意义（P＞0.05）。

表2 注射用甘露聚糖肽治疗恶性胸腔积液临床试验的不良反应Tab2 Adverse drug reaction of clinical trial of mannatide in the treatment of malignant pleural effusion

图3 甘露聚糖肽治疗恶性胸腔积液的胸痛指标Fig3 Chest pain index of mannatide in the treatment for malignant pleural effusion

图4 甘露聚糖肽治疗恶性胸腔积液的发热指标Fig4 Fever index of mannatide in the treatment of malignant pleural effusion

2.4 发表偏倚估计

分别对亚组A、B近期疗效指标采用漏斗图分析，图形基本呈下宽上窄、左右对称的倒漏斗形，同时图形有部分缺省，所以提示存在一定的发表性偏倚，详见图5。

图5 甘露聚糖肽治疗恶性胸腔积液的偏倚性分析Tab5 Bias analysis of mannatide in the treatment of malignant pleural effusion

2.5 敏感性分析

去掉亚组A近期疗效指标中2个分配隐藏不清楚的研究[7，12]，重新合并分析，结果显示差异仍有统计学意义[RR＝1.32，95%CI（1.21，1.44），P＜0.01]。去掉亚组B中1个分配隐藏不清楚的研究[18]差异仍有统计学意义[RR＝1.42，95%CI（1.20，1.68），P＜0.01]。去掉生活质量指标中1个研究差异仍有统计学意义[RR＝1.93，95%CI（1.55，2.42），P＜0.01]。说明原结果稳定，敏感性较低。

3 讨论

恶性胸腔积液是指恶性肿瘤胸膜转移或原发于胸膜本身的恶性肿瘤所致的胸腔积液，是肿瘤晚期的常见并发症之一。几乎所有肿瘤均会侵犯胸膜，其中肺癌最常见，约占恶性胸腔积液的1/3。乳癌、淋巴瘤居其次，其他还包括卵巢癌、胃肠道肿瘤、食管癌等较少见[22]。恶性胸水产生因素有[23]：（1）肿瘤侵犯胸膜引起炎症时促进毛细血管通透性增加；（2）肿瘤阻塞血管和淋巴管，胸水回流受阻；（3）胸水蛋白浓度增加，阻滞胸膜再吸收；（4）低蛋白血症，加重胸水产生。目前，主要提倡在局部穿刺引流基础上向胸膜腔内注入抗肿瘤药如博来霉素、丝裂霉素、顺铂等。随着肿瘤病理、生理机制、免疫研究的逐步深入，以免疫治疗为基础发展起来的细菌性生物反应调节剂的治疗方式无明显骨髓毒性及肝肾功能损伤，不良反应较少，日益受到重视，已成为目前治疗本病的主要方法之一。甘露聚糖肽是甲型溶血性链球菌33号菌株的深层培养液中经乙醇提取得到的一种α-甘露聚糖肽，双效广谱抗肿瘤作用体内、体外及临床研究均显示其具有较强的抗瘤活性，既能有效破坏肿瘤细胞脱氧核糖核酸（DNA）的合成，抑制肿瘤细胞增殖，促进肿瘤细胞凋亡，又能增强T细胞、NK细胞及LAK细胞、吞噬细胞的活性，改善和增强机体免疫功能和应激能力。甘露聚糖肽胸腔内直接注入后，与肿瘤细胞及胸膜接触，除可直接杀灭癌细胞外，还可刺激大量纤维蛋白渗出，促进胸膜纤维化，发生胸膜黏连，抑制胸水的产生与贮留[2，3]。

本研究结果显示，甘露聚糖肽能显著提高铂类抗肿瘤药的近期疗效[84.01%vs.61.11%，RR＝1.37，95%CI（1.28，1.47），P＜0.01]，显著改善生活质量[74.87%vs.41.30%，RR＝1.82，95%CI（1.51，2.20），P＜0.01]，减轻骨髓抑制、胃肠道不良反应、胸痛[13.71%vs.27.89%，RR＝0.50，95%CI（0.36，0.70），P＜0.01]等不良反应。治疗过程中甘露聚糖肽最主要的不良反应为发热[35.94%vs.7.07%，RR＝5.16（3.41，7.80），P＜0.01]，多在37～38℃之间，持续1～3d，症状较轻，可自行退热，并不影响治疗过程。

本次系统评价存在以下局限：（1）未报道随机分配方法及分配方案的隐藏，而纳入的17篇文献中仅有2篇[17，18]采用随机数字表随机法，其余均未提及随机方法及是否分配隐藏。（2）未使用盲法进行评价。（3）未进行样本含量的估算。本研究中总有效率约为80%～90%，因此需一定样本含量，并对其进行估算。（4）未报道退出/失访。均未予说明退出/失访情况，虽然研究前后病例数一致，但亦未对脱落病例采取ITT分析。

综上，甘露聚糖肽注射液治疗恶性胸腔积可以提高铂类抗肿瘤药的近期疗效，显著改善患者生活质量，减轻铂类抗肿瘤药引起的全身毒性反应。但该系统评价的文献质量等级均为C，故应谨慎看待以上结果。今后的研究中应注意采用严格的随机分配方法、保证充分的分配隐藏，并采用盲法评价疗效，控制患者失访/退出达到最低限度，采用统一的疗效判定标准，同时最好能结合经济学评价。在临床应用中尚需注意解决如下问题：（1）明确最佳注射剂量及给药时间；（2）注意发热等不良反应，并给予对症处理；（3）加强制剂剂型、工艺研发，减少杂质，防止过敏事件发生；（4）今后研究应尝试与其他药物联合应用于恶性胸腔积液的治疗。

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Systematic Review of Platinum Antitumor Drugs Combined with Mannatide in the Treatment of Malignant Pleural Effusion

ZHANG Zhen-hua，GUO Yue-fang，SHENG Yu-chen，XIE Wei，JI Rui，MEI Qi-bing
（Pharmacology Evaluation and Research Center，Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry，Shanghai 200040，China）

OBJECTIVE：To evaluate the efficacy and safety of Mannatide injection in the treatment of malignant pleural effusion systematically.METHODS：Literatures were retrieved from Cochrane Library，Medline，Embase，CNKI，VIP，CBM，databases by computer and from conference papers and thesis by hand.Randomized/quasi-randomized control trials about mannatide in the treatment ofmalignant pleural effusion were collected.Trial selection，quality evaluation and information extraction were performed according to including and excluding criteria.Meta-analysis was conducted using RevMan 5.0software.RESULTS：17RCTs were included and divided into three sub-groups.Results of Meta-analysis showed：Sub-group A and B were better than control[RR＝1.38，95%CI（1.27，1.50），P＜0.01]，[RR＝1.34，95%CI（1.17，1.54），P＜0.01]，there was significant difference between two sub-groups.KPS score of trial group was better than control group[RR＝1.82，95%CI（1.51，2.20），P＜0.01].Survival duration of trial group was better than control group（P＜0.05）.Adverse drug reactions：results of 17studies showed that mannatide could reduce myelosuppression，gastrolntestinal reaction and pectoralgia caused by platinum antitumor drugs while mannatide maybe cause slight fever.CONCLUSION：Mannatide combination can improve short-term efficacy of platinum antitumor drugs reduce adverse drug reactions and improve life quality while it can induce slight fever.However，due to the limited quality of included studies and publication bias，further study is required through large-scale high-quality and multi-centre randomized double-blind control trials.

Malignant pleural effusion；Platinum antitumor drug；Mannatide；Systematic review

R969.4；R730.5

A

1001-0408（2011）18-1691-05

Δ国家“重大新药创制”科技重大专项（2009ZX09301-007）

＊硕士研究生。研究方向：肿瘤、心血管临床药理。E-mail：1095308834@qq.com

#通讯作者：教授，博士研究生导师。研究方向：肿瘤、心血管药理。电话：021-55514660-352。 E-mail：qbmei@fmmu.edu.com

book=1695,ebook=314

2011-02-21

2011-03-21）