阿托伐他汀联合普罗布考改善对比剂急性肾损伤的临床观察*

王一然 李曦铭 张迎怡 李作成 肖健勇 丛洪良

阿托伐他汀联合普罗布考改善对比剂急性肾损伤的临床观察*

王一然 李曦铭 张迎怡 李作成 肖健勇 丛洪良△

目的：观察术前联用不同剂量阿托伐他汀与普罗布考对对比剂急性肾损伤（CIAKI）的影响。方法149例接受择期冠状动脉造影（CAG）或经皮冠状动脉支架植入术（PCI）的冠心病患者，随机分为标准剂量组46例,阿托伐他汀每晚顿服20 mg及普罗布考250 mg,3次/d；强化联合组47例，阿托伐他汀每晚顿服40 mg及普罗布考250 mg,3次/d，术前2 h顿服阿托伐他汀40 mg普罗布考500 mg；强化剂量组56例，阿托伐他汀每晚顿服40 mg，术前2 h顿服阿托伐他汀40 mg。所有患者均于术前和术后24 h抽取静脉血检测尿素氮（BUN）、肌酐（Scr）、肾素全项，MDRD方法估算肾小球滤过率（eGFR）。结果（1）与术前比较，标准剂量组术后Scr升高，eGFR下降，AngⅡ升高(P<0.05)；强化联合组术后BUN和AngⅡ下降，强化剂量组术后BUN下降（P<0.05或P<0.01），Scr及eGFR差异无统计学意义。（2）强化联合组Scr下降值（△Scr）及△AngⅡ高于标准剂量组（P<0.05）。（3）对于肾功能轻中度损伤患者，强化联合组△Scr和△BUN高于其他2组（P<0.05）。结论阿托伐他汀联合普罗布考强化或单用阿托伐他汀强化均可改善CIAKI,对于肾功能轻中度损伤患者，强化联合治疗改善作用显著。

冠状血管造影术 血管成形术,经腔,经皮冠状动脉 造影剂 肾疾病 普罗布考 阿托伐他汀

随着冠心病介入技术在临床中广泛应用，对比剂急性肾损伤（contrast induced acute kidney injury,CIAKI）已成为医院获得性肾衰竭的主要原因。针对CIAKI最好的方法是预防，水化是目前公认的最为有效的预防方法[1]。药物治疗尚处于研究阶段。

近年临床研究发现阿托伐他汀可以降低炎症因子，改善血管内皮功能[2]；普罗布考可以清除氧自由基，增加一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，NOS)活性[3]等，这些作用均有助于减少CIAKI的发生。本研究旨在探讨不同剂量的阿托伐他汀、普罗布考联用是否对CIAKI有预防作用。

1 对象与方法

1.1研究对象 所有受试者均为我院2010年3月—2010年9月住院接受择期冠状动脉造影（CAG）或经皮冠状动脉支架植入术(PCI)患者149例，男90例，女59例,平均年龄（61.74±10.35）岁。入选标准：（1）不稳定型心绞痛。（2）急性心肌梗死，无直接PCI指征，拟择期行CAG和（或）PCI者。入选患者均签署知情同意书。排除标准：急慢性血液系统疾病，肝功能不全(血清丙氨酸转氨酶≥80 U/L，且丙氨酸转氨酶/天冬氨酸转氨酶>1)，肾功能不全［血清肌酐(Scr)＞264 μmol/L）］或合并肿瘤，影响炎性因子检测的各种炎症、免疫系统疾病，左心室射血分数≤0.30，心源性休克，对比剂过敏，7 d内使用过对比剂，急性心肌梗死行直接PCI，入选前30 d内有接受强化调脂及普罗布考治疗。入院时正在服用非固醇类抗炎药、N-乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine,NAC)等具有抗炎抗氧化作用药物的患者。

1.2方法

1.2.1治疗方法 所有患者入院后均予阿司匹林、氯吡格雷、硝酸酯类及血管紧张素转换酶抑制剂类药物，β受体阻滞剂口服，皮下注射低分子肝素，并于CAG术前1～2 d服用阿托伐他汀和（或）普罗布考。所有患者按随机化原则分为3组。标准联合剂量治疗组（标准剂量组）：阿托伐他汀每晚顿服20 mg（立普妥，辉瑞制药有限公司）及普罗布考250 mg（之乐，齐鲁制药有限公司）3次/d，术前无强化剂量；强化联合剂量治疗组（强化联合组）：阿托伐他汀每晚顿服40 mg及普罗布考250 mg 3次/d，并于CAG术前2 h顿服阿托伐他汀40 mg，普罗布考500 mg；强化剂量治疗组（强化剂量组）：阿托伐他汀每晚顿服40 mg，CAG术前2 h顿服阿托伐他汀40 mg。术后阿托伐他汀与普罗布考仍按术前剂量服用。所有患者术前6 h口服1 000 mL饮用水，术后6 h持续静脉滴注生理盐水（1 mL·kg-1·h-1），介入手术均采用低渗非离子型对比剂碘帕醇（上海博莱科信谊药业有限责任公司）。

1.2.2检测指标 收集患者身高、体质量、血压、血糖以及吸烟史等一般临床资料，并于清晨空腹取血检测胆固醇（CHO）、三酰甘油（TG），低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、血糖等指标，同时术前、术后24 h抽取静脉血，采取酶学方法检测尿素氮（BUN）、Scr，并采用MDRD方法估算肾小球滤过率（eGFR）。采用放射免疫分析法检测肾素活性、血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）及醛固酮，试剂盒购自北京北方生物技术研究所。

1.3统计学方法 采用SPSS 17.0软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差 表示。主要统计指标均进行正态性及方差齐性检验，组内均数比较采用配对设计资料t检验；组间采用方差分析，多个样本均数的两两比较采用SNK-q法；计数资料以例（%）表示，采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.13组患者基本临床资料的比较 3组患者年龄、性别、体质量指数（BMI）等基本临床资料比较差异无统计学意义（均P＞0.05），见表1、2。

表1 3组患者一般情况比较

表2 3组患者临床资料比较

表2 3组患者临床资料比较

均P>0.05

标准剂量组强化联合组强化剂量组F或χ2 46 47 56 1.85±0.94 1.78±0.87 1.49±0.86 2.44 2.74±0.93 2.82±1.40 2.56±1.05 0.668 5.67±1.67 5.30±1.77 5.25±2.30 0.668 4.53±0.79 4.52±0.41 4.31±0.47 2.494组别 n 白细胞（×109/L）对比剂剂量(mL)标准剂量组强化联合组强化剂量组F或χ2 46 47 56 6.85±1.70 7.57±2.23 7.26±1.77 0.546 205.00±104.27 176.39±89.30 198.08±138.96 0.100年龄（岁）BMI（kg/m2）TG（mmol/L）LDL-C（mmol/L）61.83±9.59 60.81±11.09 62.45±10.44 0.319 27.20±11.15 25.92±3.91 29.10±19.95 0.687血糖（mmol/L）红细胞（×109/L）组别 n CHO（mmol/L）4.82±1.23 4.75±1.71 4.48±1.30 0.824

2.2介入手术前后肾功能的变化 强化联合组有1例（0.6%，1/149）发生CZAKI，3组患者术前BUN、Scr、eGFR基线水平相似（P>0.05）。与术前比较：标准剂量组术后Scr升高，eGFR及BUN下降（P<0.05或P<0.01）；强化联合组及强化剂量组术后BUN下降（P<0.05或P<0.01），Scr及eGFR术前、术后差异无统计学意义（P>0.05）。组间比较，强化联合组Scr基线与术后24 h的差值，即Scr的变化值（△Scr）较标准剂量组增加（P<0.05），见表3。

2.3介入手术前后肾素-血管紧张素-醛固酮系统变化情况 见表4。3组术前肾素活性、AngⅡ和醛固酮基线水平相似(P>0.05）。术前比较：标准剂量组术后AngⅡ升高，而强化联合组术后降低（P<0.05或P<0.01）。组间比较：强化联合组△AngⅡ较标准联合剂量组增加（P<0.05），肾素活性及醛固酮差异无统计学意义（P＞0.05）。

表3 3组患者介入手术前后肾功能的变化

表3 3组患者介入手术前后肾功能的变化

*P＜0.05,**P＜0.01

组别 BUN（mmol/L）术前 术后 差值 t 术前 术后 差值 t 术前 术后 差值 t Scr（μmol/L） eGFR（mL/min）标准剂量组强化联合组强化剂量组F 5.63±1.47 5.62±1.52 5.42±1.19 0.364 5.07±2.14 4.63±1.05 4.98±1.18 0.56±1.79 0.99±1.30 0.45±1.35 1.846 2.139*5.218**2.473*82.97±16.42 86.64±19.36 86.40±14.61 0.711 89.87±26.31 85.54±15.85 87.84±16.33 79.46±14.07 77.19±15.75 77.37±15.82 0.322 6.83±20.25 1.28±13.05 2.69±8.57 3.611*2.311*0.551 1.092 75.07±16.92 77.53±14.15 75.61±15.71 4.38±10.22 0.34±10.81 1.76±9.46 2.533 2.908*0.215 1.389 n 46 47 56

表4 3组患者介入手术前后肾素全项的变化

表4 3组患者介入手术前后肾素全项的变化

*P＜0.05,**P＜0.01

组别 术前 术后 差值 t 术前 术后 差值 t 术前 术后 差值 t血管紧张素Ⅱ（ng/L） 醛固酮（μg/L）肾素活性（mg·L-1·h-1）标准剂量组强化联合组强化剂量组F 1.69±2.67 1.90±2.42 1.47±2.21 0.522 2.40±3.34 1.90±3.46 1.80±2.37 0.53±2.61 0.07±4.11 0.42±2.73 0.225 1.819 0.007 0.939 81.56±21.14 91.16±18.63 89.30±20.89 2.511 91.38±10.79 84.05±20.42 91.67±22.63-11.47±22.83 7.10±22.11-1.93±29.14 5.477*2.892*2.275*0.629 0.13±0.05 0.14±0.04 0.12±0.03 0.858 0.14±0.12 0.13±0.05 0.11±0.04-0.01±0.13 0.02±0.05-0.00±0.04 1.165 0.436 0.224 0.237 n 46 47 56

2.4肾功能轻、中度损伤组介入前后各指标变化的比较 根据术前eGFR的不同，分为肾功能正常患者31例（eGFR≥90 mL/min）和肾功能轻、中度损伤患者118例（eGFR 30～89 mL/min）。肾功能损伤患者中，强化联合组和强化剂量组的△AngⅡ较标准剂量组增加（均P<0.05），强化联合组的△Scr和△BUN较其他2组增加（均P<0.05），见表5。

表5 肾功能轻中度损伤组介入前后各指标变化

表5 肾功能轻中度损伤组介入前后各指标变化

*P＜0.05,**P＜0.01

组别 n △BUN（mmol/L）△Scr（μmol/L）△eGFR(mL/min)△AngⅡ（ng/L）标准剂量组强化联合组强化剂量组F 37 36 45 0.47±1.82 1.16±1.41 0.35±1.39 3.121*-7.48±21.18 2.55±14.15-3.12±9.01 3.642*4.17±8.94-1.48±10.94 0.46±9.13 3.011-9.73±20.50 8.12±21.42 3.04±20.59 5.798**

3 讨论

CIAKI是指血管内注射碘对比剂后24 h内血清肌酐开始升高，目前以升高25%或是绝对值升高5 mg/L(44.2 μmol/L)作为诊断标准[4]。普通人群中的发生率约为1.5%～10%,而在慢性肾功能不全、糖尿病等高危人群中则可高达50%[5]。本研究中发生CIAKI 1例（0.6%），发生率低，这可能与水化预防及样本量小有关。对于CIAKI的发生，缺血和氧化应激是其重要环节。Khanal等[6-7]的研究提示PCI术前服用他汀类药物可显著降低CIAKI发生率。TNT研究中，阿托伐他汀可明显改善eGFR，其对肾脏的保护作用具有剂量依赖性[8]。阿托伐他汀除了调脂、抑制炎症反应外，还可通过下调血管紧张素受体表达，减少内皮素的合成[9]，从而减少肾脏血流灌注不足和缺血，减轻AngⅡ导致的急性肾损伤；同时抑制氧化亚氮衍生的氧化分子，减少活性氧释放，作为自由基清除剂，改善血管内皮功能，减轻CIAKI。普罗布考具有较强的抗氧化作用,因其具有氧离子捕捉的特性,可有效降低血浆氧自由基浓度。普罗步考联合胰岛素能有效阻止糖尿病大鼠肾脏病变的进展[10]，而机制在于普罗布考使脂质过氧化物排出量下降，其下降水平与肾损害减轻之间有明显相关性。国内有研究通过对比剂围手术期预防性使用普罗步考，Scr峰值明显降低，提示具有肾保护的作用[11]。目前，国内外尚缺乏阿托伐他汀联用普罗布考对CIAKI治疗效果的大规模研究。本研究显示，标准剂量组术后血肌酐升高，未观察到改善肾功能的作用；而强化联合组降低了术后BUN和AngⅡ，强化剂量组也降低了术后尿素氮，以上2组Scr，eGRF手术前后均无明显变化。对于肾功能轻中度损伤的患者，强化联合治疗对于增加△Scr、△AngⅡ及△BUN具有明显优势。因此，术前联用阿托伐他汀40 mg和普罗布考250 mg，3次/d，以及单用阿托伐他汀40 mg，均可改善CIKAI，作用以强化联合为显著；对于肾功能轻中度损伤患者，强化联合治疗作用明显。但本研究样本量较小，确切结论仍需大规模研究进一步证实。

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Combined Effect of Atorvastatin and Probucol on Contrast-induced Acute Kidney Injury

WANG Yiran,LI Ximing,ZHANG Yingyi,LI Zuocheng,XIAO Jianyong,CONG Hongliang

Tianjin Medical University,Tianjin 300070,China

Objective：To observe the effects of different doses of atorvastatin combined with probucol on contrast-in⁃duced acute kidney injury(CIAKI）before coronary angiography(CAG)or percutaneous coronary intervention(PCI).Methods:One hundred and forty-nine cases were randomly divided into 3 groups,standard combined treatment group(n=46,atorvas⁃tatin 20 mg/d，1 time/d and probucol 250 mg/d,3 times/d;intensively combined treatment group(n=47,atorvastatin 40 mg/d,1 time/d,and probucol 250 mg/d,3 times/d,intaking bolus of atorvastatin 40 mg/d,1 time/d and probucol 500 mg 2 hours be⁃fore intervention;intensive atorvastatin therapy group(n=56,atorvastatin 40 d,1 time/d,bolus intaking atorvastatin 40 mg 2 hours before procedure.The values of urea nitrogen(BUN),serum creatinine(Scr),and all items rennin were detected before angioplasty and 24 h after angioplasty in patients of 3 groups.The level of glomerular filtration rate(eGFR)was estimated us⁃ing the MDRD formula.Results:(1)After angioplasty，the levels of Scr and AngⅡ increased significantly，but eGFR de⁃creased significantly in standard combined treatment group(P<0.05).The levels of BUN and AngⅡdecreased remarkably in intensively combined treatment group after angioplasty（P<0.05 or P<0.01),while no significant difference in values of Scr and eGFR.(2)The values of△Scr and△AngⅡ were higher in intensively combined treatment group than those of standard combined treatment group（P<0.05).（3）For the patients of mild to moderate renal function,the values of△Scr and△BUN were significantly higher in intensively combined treatment group than those of the other two groups（P<0.05).Conclusion:The combination of atorvastatin 40 mg and probucol 250 mg or atorvastatin 40 mg before angiography could improve CIAKI.For the patients of mild to moderate renal function,strengthen and combined treatment could improve significantly.

coronary angiography angioplasty,transluminal,percutaneous coronary contrast media kidney diseases Pro⁃bucolAtorvastatin

*天津卫生局攻关课题（项目编号：10KG122）

300070 天津医科大学研究生院（王一然）；天津市胸科医院心内四科（李曦铭，张迎怡，李作成，肖健勇，丛洪良）

△通讯作者 E-mail:hongliangcong@126.com

(2010-08-24收稿 2010-11-10修回)

（本文编辑 李国琪）

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