曲马多抑制瑞芬太尼致术后痛觉过敏的量效关系

张黄丽， 刘保江， 薛朝霞 (山西医科大学麻醉学系， 太原 030001;通讯作者，E-mail:lbj541001@yahoo.com.cn)

曲马多抑制瑞芬太尼致术后痛觉过敏的量效关系

张黄丽， 刘保江*， 薛朝霞 (山西医科大学麻醉学系， 太原 030001;*通讯作者，E-mail:lbj541001@yahoo.com.cn)

目的 确定曲马多抑制瑞芬太尼致术后痛觉过敏的量效关系。 方法 选择60例ASAⅠ或Ⅱ级，20－60岁择期全麻腹腔镜下行胆囊切除术的成年患者，按所用曲马多的剂量(3.1，2.5，2.0，1.6，1.3，1.0 mg/kg)随机分为 6 组。于手术开始前给予规定剂量的曲马多。以丙泊酚和瑞芬太尼行全静脉麻醉，瑞芬太尼维持剂量为0.25 μg/(kg·min)，记录清醒拔管后15 minVAS评分(VAS＜4分为抑制痛觉过敏有效)，用Probit回归分析数据，得出曲马多抑制瑞芬太尼致术后痛觉过敏的ED50和ED95。 结果 曲马多抑制瑞芬太尼致术后痛觉过敏的ED50为1.66 mg/kg(95%可信区间:1.41－1.94 mg/kg)，ED95为3.10 mg/kg(95%可信区间:2.47－5.59 mg/kg)。 结论 曲马多抑制瑞芬太尼致术后痛觉过敏的ED50和ED95分别为1.66 mg/kg 和 3.10 mg/kg。

曲马多; 哌啶类; 痛觉过敏; 剂量效应关系

瑞芬太尼起效迅速，作用时间短，其体内的消除基本不受年龄、性别、体重的影响，代谢不依赖于肝肾功能的好坏，连续输注无蓄积，因而被广泛应用于各种病人的全身麻醉。但临床使用中最大的问题是瑞芬太尼停止使用后会出现剂量和时间依赖性的［1，2］痛觉过敏(opioid induced hyperalgesia，OIH)，即疼痛阀值降低，皮肤对疼痛性刺激的敏感性增强，需要更多镇痛药来抑制痛觉过敏。已有研究［3］用曲马多来抑制OIH，但无明确的量效关系，因此，探讨曲马多抑制瑞芬太尼致术后痛觉过敏的ED50必将为提高临床麻醉的质量奠定基础。本研究主要探讨曲马多抑制瑞芬太尼致术后痛觉过敏的量效关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择ASAⅠ或Ⅱ级择期全麻腹腔镜下行胆囊切除手术的成年患者60例，年龄20－60岁，体重45－70 kg，体重指数 20－25 kg/m2，除外以下情形:①有心、肺、脑血管疾病;②长期使用镇痛、镇静、安眠药，或术前12 h曾应用镇痛药;③有药物、酒精成瘾史或服用单胺氧化酶抑制剂者;④不能领会VAS评分;⑤手术时间超过2 h或术中转开腹胆囊切除。

1.2 麻醉方法 所有患者均采用气管内插管全麻，麻醉前30 min肌注阿托品0.5 mg，入室后开放上肢静脉，麻醉诱导采用丙泊酚1.5－2 mg/kg(批号1008281，西安力邦制药有限公司)、顺式阿曲库铵0.2 mg/kg(批号10092313，江苏恒瑞医药)、瑞芬太尼1.5 μg/kg(批号 100705，宜昌人福药业有限公司)，气管插管后行机械通气。麻醉维持采用瑞芬太尼0.25 μg/(kg·min)、丙泊酚4 －6 mg/(kg·h)，根据手术需要间断给予顺式阿曲库铵维持肌松。术中监测 SBP、HR、ECG、SpO2及 PETCO2，根据需要补充复方氯化钠。

1.3 分组 采用分层随机区组设计，将60例患者随机分为6个剂量组，每组10例。于手术开始前15 min，分别静脉给予曲马多(批号780A01，德国格兰泰制药公司):3.1 mg/kg(Ⅰ组)，2.5 mg/kg(Ⅱ组)，2.0 mg/kg(Ⅲ组)，1.6 mg/kg(Ⅳ组)，1.3 mg/kg(Ⅴ组)，1.0 mg/kg(Ⅵ组)。

1.4 镇痛效应的判定 由一不知情的麻醉医师在患者清醒拔管后15 min对其进行VAS评分。VAS评分＜4分则认为曲马多抑制痛觉过敏有效;VAS评分≥4分则认为曲马多抑制痛觉过敏无效。VAS评分后，若患者VAS评分≥6分，肌肉注射哌替啶1 mg/kg。

1.5 统计分析 应用SPSS 13.0统计软件进行统计学分析，计量资料用±s表示，组间比较采用单因素方差分析。用Probit法获得曲马多减轻瑞芬太尼致术后痛觉过敏的ED50、ED95及其95%可信区间(CI)，回归分析获得量－效反应曲线。

2 结果

Ⅰ－Ⅵ组间患者的年龄、性别、体重、手术时间及瑞芬太尼的使用量差异无统计学意义(P＞0.05，见表1)。曲马多减轻瑞芬太尼致术后痛觉过敏的有效例数分别为10，8，7，5，2，1 例。Probit分析显示曲马多减轻瑞芬太尼致术后痛觉过敏的ED50为1.66 mg/kg，95%CI:1.41 － 1.94 mg/kg;ED95为3.10 mg/kg，95%CI:2.47 －5.59 mg/kg。

表16组患者的一般情况(±s)Tab 1General clinical data of the patients in six groups(±s)

表16组患者的一般情况(±s)Tab 1General clinical data of the patients in six groups(±s)

组别 n 年龄/岁 性别(男/女) 体重/kg 手术时间/min 瑞芬太尼用量/μgⅠ组10 46 ±6 4/6 56 ±7 59.6 ±9.8 834.4 ±17.2Ⅱ组 10 49 ±7 5/5 60 ±6 57.8 ±13.2 867.2 ±14.6Ⅲ组 10 47 ±10 3/7 55 ±8 62.6 ±10.4 860.7 ±23.7Ⅳ组 10 43 ±8 4/6 57 ±7 61.6 ±8.9 877.8 ±15.5Ⅴ组 10 44 ±7 4/6 58 ±5 58.8 ±12.5 852.6 ±21.2Ⅵ组10 50 ±8 3/7 55 ±6 63.1 ±11.3 867.6 ±16.9

3 讨论

OIH的产生与阿片类药物的药代动力学特点有关，药物作用时间越短，OIH现象越明显，且出现越快［4，5］，瑞芬太尼为超短效阿片类药物，较其他麻醉药物更易引起术后痛觉过敏。OIH是中枢性敏感化现象，临床表现为疼痛阈值降低和对刺激的反应性增强。患者的主观感觉为手术后伤口的疼痛更加剧烈，轻微的皮肤触摸都可能产生剧烈疼痛。痛觉过敏主要发生在术后24 h之内，以术后2 h内尤为显著。多项研究认为这种痛觉过敏与瑞芬太尼使用的剂量和时间呈正相关［6－8］。Guignard 等［9］在术中持续应用瑞芬太尼，剂量达到(0.3 ±0.2)μg/(kg·min)，停药后会增加手术后疼痛程度和术后镇痛的吗啡需要量，提示瑞芬太尼会导致快速阿片耐受和痛觉过敏。而Angst等［6］的研究认为，即使是短时间输注瑞芬太尼也会导致停药后的痛觉过敏。而本研究中以0.25 μg/(kg·min)持续输注瑞芬太尼，输注时间为(60±15)min。

曲马多是中枢性镇痛剂，对中重度急性疼痛治疗效果确切。它发挥的抗伤害效应主要通过两方面实现，一方面曲马多和阿片衍生物的化学结构之间存在一定的相似性，它对μ受体有弱亲和性，而且，其代谢物O－去甲基M1对阿片受体的亲和力高于母体本身。另一方面，曲马多可有效抑制中枢5－羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取，提高了对脊髓疼痛传导的抑制作用，即通过对中枢单胺能抑制通路的调节发挥镇痛效应。曲马多100 mg肌注与吗啡10 mg可产生相同的镇痛强度和持续时间，但却无明显的呼吸抑制作用，这与曲马多对阿片μ受体弱的激活性有关。曲马多可能通过以上机制抑制瑞芬太尼停药后的痛觉过敏，效果确切，且不延长拔管时间，不影响苏醒质量，值得临床推广使用。

作为药效学评价的指标，半数有效量(ED50)和95%有效剂量(ED95)在药效学分析中起着至关重要的作用。ED50位于S型量－效曲线的中点，能灵敏地反映药物效应的变化，ED95可指导临床用药。ED50的测定方法很多，本研究按照改良寇氏法［10］的设计要求，将60例患者平均分配到6个剂量组内，各组观察例数相等，曲马多的剂量排成等比数列，用Probit回归计算出 ED50和 ED95，方法科学、简便、易于实施。

曲马多的不良反应是恶心呕吐、眩晕、嗜睡、出汗和口干等，多在曲马多单独、大剂量应用时发生，本实验中术后24 h内恶心呕吐发生率较高，Ⅰ－Ⅵ组发生恶心呕吐的例数分别为 7，6，4，4，4，3 例，用止吐药后缓解，无明显其他不良反应。恶心呕吐的发生亦与手术本身有一定的关系。研究表明，腹腔镜胆囊切除术后有40%－70%患者可发生恶心呕吐［11］。

结论:曲马多抑制瑞芬太尼致术后痛觉过敏［瑞芬太尼输注剂量 0.25 μg/(kg·min)］，输注时间为(60 ±15)min 的 ED50为 1.66 mg/kg，95%CI:1.41 － 1.94 mg/kg;ED95为 3.10 mg/kg，95%CI:2.47 －5.59 mg/kg。

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Dose-response relationship of tramadol for inhibiting postoperative hyperalgesia after remifentanil-based anesthesia

ZHANG Huang-li，LIU Bao-jiang*，XUE Zhao-xia(Dept of Anesthesiology，Shanxi Medical University，Taiyuan 030001，China;*Corresponding author，E-mail:lbj541001@yahoo.com.cn)

ObjectiveTo investigate the dose-response relationship of tramadol for inhibiting the postoperative hyperalgesia after remifentanil-based anesthesia.MethodsSixty ASAⅠorⅡ，20－60 year-old patients receiving laparoscopic cholecystectomy were randomly allocated into six tramadol dose groups(3.1，2.5，2.0，1.6，1.3，1.0 mg/kg).All patients

tramadol before the beginning of the surgery.Propofol and remifentanil were used for the general anaesthesia.Remifentanil was infused at 0.25 μg/(kg·min).Pain was assessed with VAS at 15 min after tracheal extubation(VAS＜4 was defined as effective).A Probit analysis was performed to calculate the efficient doses of tramadol for inhibiting hyperalgesia in 50%and 95%of patients(ED50and ED95).ResultsThe ED50of tramadol was 1.66 mg/kg(95%CI 1.41 －1.94 mg/kg)and ED95was 3.10 mg/kg(95%CI 2.47 －5.59 mg/kg).ConclusionThe ED50and ED95of tramadol for inhibiting the postoperative hyperalgesia after remifentanil-based anesthesia with 0.25 μg/(kg·min)of remifentanil in patients following laparoscopic cholecystectomy are 1.66 mg/kg and 3.10 mg/kg，respectively.

tramadol;piperidines;hyperalgesia;dose-response relationship

R614.2

A

1007 －6611(2011)02 －0176 －03

10.3969/J.ISSN.1007 －6611.2011.02.023

张黄丽，女，1971－10生，在读硕士，主治医师.

2010－12－02］