培美曲塞二线治疗老年晚期非小细胞肺癌的疗效分析

邱宇安 陈火国 靳文剑 洪道显 尹福根

肺癌是常见的恶性肿瘤之一，根据其组织病理学可分为非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)和小细胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)，其中NSCLC约占肺癌的80%。大多数NSCLC患者确诊时已经处于中晚期，治疗效果差，生存期短。化疗是治疗晚期NSCLC的重要手段之一[1]。随着我国逐渐进入老龄化社会，老年晚期NSCLC的化疗日益受到关注。老年患者由于体质较差，且常合并其他临床情况，因此在寻求有效治疗方案的同时，更需注意化疗药物对患者的毒副作用。我科应用培美曲塞单药二线治疗老年晚期复治NSCLC 30例，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象

收集2006年1月～2009年2月我院收治的老年晚期NSCLC 30例，男性17例，女性13例；年龄61～82岁，中位年龄70岁。所有病例均经病理组织学或细胞学检查证实，其中腺癌16例，鳞癌12例，腺鳞癌2例。按国际抗癌联盟(UICC)TNM分期法Ⅲb期8例，Ⅳ期22例。接受过GP、NP或NC方案化疗失败或不能耐受。合并2型糖尿病6例，高血压病12例，冠心病2例，前列腺增生2例。所有病例均有可测量病灶，化疗前后行64排螺旋CT增强扫描，KPS≥70分，综合分析患者化疗前的身体状况，无化疗禁忌。曾接受1程化疗者15例，2程化疗者8例，3程化疗者4例，靶向治疗者4例，但近1个月内未接受其它抗肿瘤治疗。

1.2 治疗方法

给予培美曲塞(力比泰，礼来公司生产)500 mg/m2，静脉滴注时间不少于10 min，21天为1个周期。治疗前给予叶酸、维生素B12及地塞米松预处理。化疗期间常规止吐补液治疗。每个疗程化疗后进行不良反应评估，所有病例均完成至少2个周期后评价疗效。

1.3 疗效及毒性评价标准

按照世界卫生组织(WHO)1981年制定的疗效评价标准及抗癌药物不良反应评价标准，其中疗效分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD)，CR+PR为总有效率，CR+PR+SD为临床获益率；不良反应分0～Ⅳ度。疾病进展时间(TTP)指化疗开始到肿瘤出现进展的时间。中位生存期(MST)为治疗开始至死亡时间的中位数。

1.4 生命质量评价

参照临床受益反应(CBR)进行评价，其中包括3个指标：健康状况(KPS法)、疼痛(VAS法)及体重。有效包括：镇痛药物用量减少≥50%或疼痛强度减轻≥50%，体力状况改善≥20分，非体液潴留的体重增加≥7%(持续4周以上)。以上3项指标中1项有效，其他2项指标都稳定者为有效；3项指标都稳定者为稳定；任何1项指标恶化者为无效。

1.5 统计学处理

采用SPSS13.0统计软件对数据资料进行统计分析。

2 结果

2.1 疗效

30例老年晚期NSCLC患者均可评价疗效，其中CR 0例(0)，PR 4例(13.3%)，SD 14例(46.7%)，PD 12例(40.0%)，RR为13.3%。随访至2009年6月，最长随访18个月，中位TTP为3.1个月，MST为7.5个月。

2.2 CBR评估

所有病例均可参与评估，临床受益反应有效者为16例，稳定者6例，无效者8例。其中镇痛药物用量减少≥50%或疼痛强度减轻≥50%者14例，体力状况改善≥20分者4例，非体液潴留的体重增加≥7%者2例。

2.3 不良反应

主要不良反应为骨髓抑制、消化道反应。骨髓抑制以白细胞和血小板减少为明显。经采用细胞集落刺激因子、巨核细胞集落刺激因子治疗后均能恢复正常并按时完成化疗周期，未出现相关死亡病例。消化道反应主要表现为恶心、呕吐、腹泻、便秘等，但多为Ⅰ～Ⅱ度，对症治疗后症状缓解。另有轻度转氨酶升高2例。1例患者乏力感较明显，见表1。

表1 培美曲塞治疗老年晚期NSCLC的不良反应(例，%)

3 讨论

化疗是晚期NSCLC的主要治疗手段之一，其主要治疗目的是最大限度的延长生存期，提高生活质量。目前公认NSCLC的一线化疗方案为以铂类为基础的两药联合方案[2]。对于一线化疗无效或无法耐受的患者，需寻求新的药物及方案。老年晚期NSCLC患者常合并多种临床情况，治疗依从性较差，同时，以铂类为基础的两药联合方案副作用相对较大，老年患者难以耐受。特别对于老年晚期复治NSCLC患者，可供选择的治疗药物不多。

培美曲塞是近年来新出现的抗肿瘤药物，它是个多靶点的抗叶酸药物，主要通过干扰细胞的叶酸代谢发挥抗肿瘤作用。研究表明，培美曲塞能明显抑制胸苷酸合成酶、二氢叶酸还原酶、甘氨酰胺核苷甲酰基转移酶的活性，减少嘌呤及胸腺嘧啶核苷生物合成，从而影响肿瘤细胞DNA和RNA合成[3]。培美曲塞对恶性间皮瘤疗效肯定[4]。2004年，美国FDA已批准培美曲塞联合顺铂作为不能手术的胸膜间皮瘤的标准化疗方案。

两项Ⅱ期临床研究显示，单药培美曲塞用于初治NSCLC的有效率为16%和23%[5，6]。另有两项临床研究结果则显示，培美曲塞联合顺铂用于初治NSCLC的有效率为39%和45%[7，8]。Hanna等发表一项Ⅲ期临床试验结果，该研究将既往接受过不含培美曲塞、多西他赛一线化疗的NSCLC患者随机分组，共入组571例患者，分别接受培美曲塞500 mg/m2、多西他赛75 mg/m2，每3周重复，观察疗效。结果显示，培美曲塞与多西他赛治疗的总体有效率分别为9.1%和8.8%，中位生存期分别为8.3个月和7.9个月，无显著性差异。但在不良反应方面培美曲塞与多西他赛具有显著差异。培美曲塞与多西他赛Ⅲ、Ⅳ度中性粒细胞减少的发生率分别为5.3%和40.2%。多西他赛组应用G-CSF的患者也显著多于培美曲塞组[9]。基于此项研究，美国FDA已于2004年批准培美曲塞为晚期NSCLC的二线标准治疗药物。根据最新的临床试验结果，FDA又于2008年9月批准增加培美曲塞的适应证，允许其与顺铂联用作为局部恶化和转移并伴有非鳞状组织学特征的NSCLC的一线治疗方案。

目前，有关培美曲塞治疗老年晚期NSCLC的研究较少。本研究观察了30例一线化疗失败的老年晚期NSCLC患者接受单药培美曲塞治疗，总有效率为13.3%，临床获益率为60.0%，中位生存期(MST)为7.5个月，不良反应比较轻微，只有4例出现Ⅱ度粒细胞下降，无治疗相关性中断病例。结果显示，培美曲塞单药对一线治疗失败的老年晚期NSCLC患者疗效肯定，不良反应轻，耐受性好，提示培美曲塞作为老年晚期NSCLC化疗药物安全有效。目前肿瘤治疗日益强调个体化治疗，强调重视生活质量的改善。培美曲塞用于老年晚期NSCLC二线治疗是比较好的选择。需指出，由于本研究临床病例尚较少，故仍需大病例数的临床研究进一步证实。

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