成组设计一元定量资料的三种特殊检验及其SAS实现

陶丽新，胡良平，周诗国

对于成组设计一元定量资料，人们常用成组设计一元定量资料的t 检验或 Wilcoxon 秩和检验进行假设检验。事实上，这里所提及的常用的假设检验都属于一般的差异性检验方法。然而，在新药或医疗器械临床试验研究中，还有3 种特殊的假设检验方法，即优效性检验、非劣性检验和等效性检验。本文将介绍这 3 种特殊检验的概念、计算方法、应用实例和用 SAS 编程法实现其统计计算的方法。

1 3 种特殊检验的概念及计算原理[1-5]

成组设计一元定量资料常用表1的形式来表达。

表1 2组患者的治疗效果

μT表示试验药物组的总体均数；μR表示对照药物组的总体均数；表示试验药物组的样本均数，ST表示试验药物组的样本标准差；表示对照药物组的样本均数，SR表示对照药物组的样本标准差；用δL（＜0）表示非劣效性检验的界值，δU（＞0）表示优效性检验的界值，用δL（＜0）和δU（＞0）分别表示等效性检验的下侧和上侧界值。

1.1 优效性检验的概念及计算原理

优效性检验是指主要研究目的为显示试验药的治疗效果优于对照药（安慰剂或阳性对照药）的试验。在试验设计阶段需要依据具体情况和临床经验事先设定一个界值δU，来界定试验药的优效性是否比对照药（安慰剂或阳性对照药）疗效好过预先设定的这个界值。

假设检验的步骤如下。

第一步：给出检验假设，并规定检验水准 α的值。

H0：μT－μR≤δU；H1：μT－μR＞δU；α=0.05（单侧）。

第二步：计算检验统计量的值。

第三步：根据自由度和检验水准查 t 值表或借助相应的SAS 函数进行计算，获得检验统计量 t的临界值和（或）分布尾端的概率。

第四步：根据拒绝还是不能拒绝 H0的结果，给出统计学结论，最后结合专业知识给出专业结论。

1.2 非劣效性检验的概念及计算原理

非劣效性检验是指主要研究目的为显示试验药的治疗效果在临床上不比阳性对照药差的试验。在试验设计阶段需要设定一个界值δL，来界定试验药是否不比阳性对照药疗效差过预先设定的这个界值。

假设检验的步骤如下。

第一步：给出检验假设，并规定检验水准 α的值。

第二步：计算检验统计量的值。

第三步：根据自由度和检验水准查 t 值表或借助相应的SAS 函数进行计算，获得检验统计量 t的临界值和（或）分布尾端的概率。

第四步：根据拒绝还是不能拒绝 H0的结果，给出统计学结论，最后结合专业知识给出专业结论。

1.3 等效性检验的概念及计算原理

等效性检验是指主要研究目的为显示 2 种治疗效果之间的差别大小在临床上并无重要意义的试验。在试验设计阶段需要设定 2个等效性界值（δL）与（δU）来界定 2 种处理（药物、剂量或器械）的等效性。

对于等效性检验，一般采用文献[4-5]所提出的双单侧检验，并取 2个单侧检验的检验水准相等，均为整个等效性检验的检验水准 α的一半，即 α'=α/2。

假设检验的步骤如下。

第一步：给出检验假设，并规定整个等效性检验的检验水准 α（每个单侧检验的检验水准为α'=α/2）的值。

第二步：计算检验统计量的值。

第三步：根据自由度和检验水准查 t 值表或借助相应的SAS 函数进行计算，获得检验统计量 t的临界值和（或）分布尾端的概率。

第四步：根据拒绝还是不能拒绝 H0的结果，给出统计学结论，最后结合专业知识给出专业结论。

2 实例应用

例1 评价消瘀降脂胶囊治疗高脂血症的有效性。选择高脂血症患者 82 例，采用随机分组、双盲、多中心、安慰剂组平行对照试验设计，进行消瘀降脂胶囊（5 粒/次）与安慰剂的疗效比较，用药 8周后测量胆固醇的降低值。如果消瘀降脂胶囊组的胆固醇降低值超过安慰剂组0.28 mmol/L，才能认为消瘀降脂胶囊优效于安慰剂。具体测量的胆固醇降低值结果见表2，试评价消瘀降脂胶囊是否优效于安慰剂。

表2 消瘀降脂胶囊组和安慰剂组用药 8周后胆固醇降低值（mmol/L）

输出结果为：

t P 1.73123 0.043633

统计学结论：t=1.73123、P=0.043633，按照α=0.05，拒绝 H0，接受 H1。

专业结论：可以认为消瘀降脂胶囊治疗高脂血症的疗效优于安慰剂。

例2 观察金童颗粒治疗小儿抽动障碍肾阴亏损、肝风内动证的有效性。采用随机、阳性药物平行对照、双盲双模拟的试验设计。选取 452 例受试对象，按 3∶1的比例分为金童颗粒组和对照组，2组分别服用金童颗粒和泰必利（盐酸硫必利）片，疗程为6周。如果金童颗粒组的运动性抽动积分下降值低于对照组1.77 分，就认为该药没有推广价值。具体检测的运动性抽动积分下降值结果见表3，试分析金童颗粒对小儿抽动障碍的治疗效果是否不劣于泰必利。

表3 金童颗粒组和对照组用药 6周后运动性抽动积分下降值（分）

统计分析：该资料属于成组设计一元定量资料，本临床试验的目的是分析金童颗粒对小儿抽动障碍的治疗效果是否不劣于泰必利，设定非劣效性界值为δL=–1.77 分，使用非劣效性检验分析该资料。下面用 SAS 软件编程法进行分析，程序名为tjfx2.sas。

输出结果为：

t P 2.91574.001862826

统计学结论：t=2.91574、P=0.001862826，按照α=0.05，拒绝 H0，接受 H1。

专业结论：金童颗粒对小儿抽动障碍的治疗效果不劣于泰必利，具有推广价值。

例3 观察氯沙坦与伊贝沙坦治疗对伴高尿酸血症的原发性高血压患者血清尿酸水平的影响并评价其降压疗效。采用多中心、随机、双盲、平行对照的试验设计。选取 320 例受试者，随机分为氯沙坦组和伊贝沙坦组，疗程为6周。根据临床经验，设定等效性界值为5 mmHg。具体检测的收缩压下降值结果见表4，试评价 2 种药物的降压效果是否等效。

表4 氯沙坦组和伊贝沙坦组用药 6周后收缩压下降值（mmHg）

统计分析：该资料属于成组设计一元定量资料，分析目的是评价 2 种药物的降压效果是否等效，应该采用双单侧检验进行等效性检验，设定等效性界限为δL=–5 mmHg，δU=5 mmHg。下面用 SAS 软件编程法进行分析，程序名为tjfx3.sas。

输出结果为：

t1 P1 t2 P25.12264.000000262 –9.85584 1.7939E-20

统计学结论：t1=5.12264、P1=0.000000262，按照 α'=0.025，拒绝 H0(1)，接受 H1(1)；t2=–9.85584、P2=1.7939E-20，按照 α'=0.025，拒绝 H0(2)，接受 H1(1)。

专业结论：两个单侧检验均拒绝 H0，可以认为氯沙坦和伊贝沙坦的降压效果是等效的。

[1]Liu YX, Yao C, Chen F, et al.Statistical issues in noninferiority/equivalence trials.Chin J Clin Pharmacol, 2000, 16(6):448-452.(in Chinese)刘玉秀, 姚晨, 陈峰,等.非劣效性/等效性试验中的统计学分析.中国临床药理学杂志, 2000, 16(6):448-452.

[2]Liu YX, Yao C, Chen F, et al.Sample size estimation and statistical inference in noninferiority/equivalence trials.Chin J New Drusg, 2003,12(5):371-376.(in Chinese)刘玉秀, 姚晨, 陈峰,等.非劣效/等效性试验的样本含量估计及统计推断.中国新药杂志, 2003, 12(5):371-376.

[3]Chow SC, Shao J, Wang HS.Sample size calculations in clinical research.2nd.New York: CRC Press, 2003:55-63.

[4]Hauck WW, Anderson S.A new statistical procedure for testing equivalence in two-group comparative bioavailability trials.J Pharmacokinet Biopharm, 1984, 12(1):83-91.

[5]Schuirmann DJ.A comparison of the two one-sided tests procedure and the power approach for assessing the equivalence of average bioavailability.J Pharmacokinet Biopharm, 1987, 15(6):657-680.