Alport综合征的治疗

王伟铭

Alport综合征(Alport syndrome,AS)是一种以进行性肾功能减退和肾小球基膜(glomerular basement membrane,GBM)结构异常伴神经性耳聋和眼病为临床特征的遗传性肾病。AS的发生与基膜主要成分 IV型胶原 α3～α5链编码基因 COL4A3、COL4A4和 COL4A5突变有关。作为引起肾衰的第二大遗传因素,AS并非罕见,但又缺乏针对性的治疗方案。目前普遍应用药物治疗方法的主要目的是减少蛋白尿并延缓肾衰进展。而作为一种遗传性疾病,患者的平均发病年龄较早,这就极大限制了某些有不良反应的药物的使用。随着科学研究的深入,基因疗法成为治疗该病的未来趋势。

由于AS最终发展为肾衰、低蛋白血症、高脂血症和高血压等,因此与其他导致慢性肾衰的肾脏疾病一样,提倡少量优质蛋白饮食,纠正肾性贫血,降压、调脂、纠正低蛋白血症及调节钙磷代谢等对症治疗对 AS同样重要。

药物治疗

目前临床主要应用于 AS患者治疗的药物包括肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAS)阻断剂和环孢素 A(CsA),这些药物在消除患者水肿的同时,可明显减少尿蛋白,延缓肾脏病变的进展,尽可能延长患者的生存期。

血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素受体拮抗剂(ARB) ACEI与 ARB在多种肾小球疾病中降低蛋白尿的作用已得到公认,并能积极有效地控制高血压。对 AS患者应用 ACEI有一定的治疗作用,研究证实 ACEI不仅可以下调炎症因子的表达,而且在促进胶原的表达及延缓肾间质纤维化等方面也有一定效果。2004年Proesmans等报道了其应用依那普利治疗 9例男性 AS患儿的结果,认为依那普利可减少尿蛋白排泄,总体上可保存患者的肾功能,但存在个体差异性。RAS阻断剂应用初斯会引起血清肌酐轻度的升高和肌酐清除率的下降,但严格的血压控制对长期预后有益处,联合其他抗蛋白尿药物可防止 CsA治疗过程中出现的蛋白尿反跳。另有研究认为,在服用 ACEI及 ARB的基础上加用利尿剂,除使降压效果更明显外,对肾脏功能保护及降低蛋白尿方面也有更好的效果。

环孢素 A CsA是一种强效免疫抑制剂,对 AS的疗效各家报道不一。尽管 1999年Callis等报道了应用CsA治疗8例 AS,显示CsA可降低患者蛋白尿,并维持肾功能稳定,近年Charbit等报道 CsA虽可降低多数 AS患者的蛋白尿,但其肾毒性影响其长期使用。2010年Massella等通过对 15例 AS长达 3.5年的治疗随访,提出环孢素对减低 AS患者蛋白尿的疗效是暂时的,并且不支持 CsA用于治疗伴有慢性肾衰的 AS蛋白尿患者。鉴于环孢素本身的肾毒性,对长期应用于 AS患儿则应谨慎并严密监测,同时需增加样本数和治疗期限通过临床试验进一步观察。

肾脏替代治疗

AS患者进展至慢性肾功能不全晚期阶段需进行肾脏替代治疗:(1)透析治疗:AS患者终末期肾衰竭时(eGFR＜15 ml/min)可选择腹膜透析或血液透析治疗,透析疗效与原发性肾小球疾病所致慢性肾衰透析效果相仿,同时需治疗各种并发症如肾性贫血等。(2)肾移植:约 15%接受肾移植的患者可产生直接针对移植肾 GBMα3、α4或 α5链的抗GBM抗体,而仅有 3%发生移植肾抗GBM肾炎。因大片段缺失或无义突变而造成 NC1区完全缺失的患者患移植后抗 GBM肾炎的概率更大。但 2007年Mojahedi等报道了 15例 AS进行肾移植的结果显示,尽管存在抗 GBM肾炎的风险,似乎肾移植预后良好,抗GBM肾炎并不是排斥的常见病因。2009年Gross等对亲属活体肾移植长期危险性、益处和预后进行分析,认为对有蛋白尿的供体应排除在外,即使单纯血尿供体也应注意供体和受者发生肾衰的危险性。

基因治疗

AS的基因治疗是该病治疗研究的热点。现阶段仍然局限于由基因敲除小鼠建立的模式进行实验。最新研究结果显示,将 USAG-1基因导入COL4A3基因敲除小鼠,发现可下调炎症因子肿瘤坏死因子 α(TNF-α)、IL-1β,单核细胞趋化因子 1(MCP-1)及转化生长因子 β(TGF-β)等的表达,蛋白尿减少及小鼠寿命延长,即延缓了模式小鼠的肾小球肾炎进展及肾间质纤维化。虽然有关 AS基因治疗的研究取得了一定的结果,但目前基因治疗仍存在一系列问题,如基因转染效率低、靶基因的导入途径、导入时间/时机的选择、体内生存时间、病毒等载体的安全性及靶基因导入后的调控等,因此 AS基因治疗用于临床目前尚不成熟。

由于总体报道 AS病例数的限制,其临床研究结果很难作为特异性治疗方法。鉴于目前仍无根治AS的有效方法,如何预防疾病发生及早期诊断就显得极为重要。对家系进行详细调查、客观进行遗传咨询、优生优育、尽早诊断对于减少 AS的发生至关重要。