新型手性Schiff碱的合成及其在硫醚不对称氧化反应中的应用*

唐红艳， 曾庆乐

(成都理工大学 材料与化学化工学院，四川 成都 610059)

手性亚砜及其衍生物是重要的手性中间体和辅剂、手性配体和催化剂、手性药物[1～4]。不对称亚砜化催化剂主要有钒体系和钛体系，而钛催化剂特别适合手性亚砜药物的合成[2]。质子泵抑制剂埃索奥美拉唑能够通过钛催化硫醚氧化合成，对映体纯度高达>94%ee[4，5]。钛催化主要用手性二醇(如酒石酸乙酯，DET)和手性二酚(如BINOL)为配体。最近，Bryliakov等[6]报道了用Ti/手性Schiff碱催化硫醚氧化，所得对映体纯度高达60%ee[6]。

受文献[6]启发，作为本课题组[7，9]研究的继续，本文从(R)-BINOL出发，设计并合成了BINOL衍生的新型Schiff碱——(R)-1-(2-羟基萘-1-基)-3-{[(R)-1-苯基乙亚胺]甲基}萘-2-酚(4， Scheme 1)，其结构经1H NMR，13C NMR， IR和MS。以4为配体，考察钛催化的硫醚不对称氧化反应(Scheme 2),并对氧化反应条件进行了优化。

Scheme1

Scheme2

1 实验部分

1．1 仪器与试剂

Bruker 300 MHz型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标)；Bruker TENSOR-27型红外光谱仪(KBr压片)；岛津LC-20AB型高效液相色谱仪;OD-H 柱， Daicel公司[流动相：V(正己烷) ∶V(异丙醇)=9 ∶1，室温，SPD-20AB紫外检测器，检测波长254 nm]；G1956A型质谱仪；Autopol IV型旋光仪。

所用试剂均为国产分析纯、Aldrich或Acros试剂。

1.2 合成

(1) (R)-(+)-2,2′-二甲氧基甲氧基联-2-萘酚(1)的合成

N2保护，在圆底烧瓶中加入NaH 4.6 g(0.2 mol)的无水THF(60 mL)溶液和DMF 120 mL，冰盐浴冷却，搅拌下滴加(R)-BINOL 9 g(30 mmol)的THF(36 mL)溶液,滴毕，反应1 h;滴加氯甲基甲基醚(MOMCl)8.7 mL(130 mmol),滴毕，逐渐升至室温反应过夜。加入饱和NH4Cl溶液(50 mL)淬灭反应，加入少量水溶解絮状物，静置分层。水相用混合溶剂[A=V(乙酸乙酯) ∶V(石油醚)=2 ∶1]萃取，合并有机相，依次用H2O2，饱和NaCl溶液洗涤，无水MgSO4干燥，减压旋蒸除溶得浅黄色固体。用甲醇重结晶得白色针状晶体11.55 g，产率98%； IRν: 2 927, 1 458, 1 235, 1 151, 1 012, 912, 806, 751 cm-1。

(2) (R)-(+)-3-甲酰基-2,2′-二甲氧基甲氧基联-2-萘酚(2)的合成

N2保护下将1 7.5 g(20 mmol)溶于无水THF(120 mL)中，冰盐浴冷却，搅拌下滴加n-BuLi(20 mmol)，滴毕，反应3 h后升至0 ℃；滴加混合溶剂(DMF 6 mL+无水THF 75 mL),滴毕，升至室温反应6.5 h。用饱和NH4Cl溶液淬灭反应，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，依次用H2O2，饱和NaCl溶液洗涤，无水MgSO4干燥，减压旋蒸除溶得黄色油状液体，经硅胶柱层析(洗脱剂:混合溶剂A)纯化得黄色粉末2 8.05 g，产率50%；1H NMRδ: 2.17(s, 6H), 3.00(s, 3H), 3.16(s, 3H), 4.64(d,J=6.0 Hz, 1H), 4.76(d,J=6.0 Hz, 1H), 5.05(d,J=6.0 Hz, 1H), 5.16(d,J=6.0 Hz, 1H), 7.16(d,J=9.0 Hz, 1H), 7.24(d,J=9.0 Hz, 1H), 7.30(m, 3H), 7.43～7.48(m, 1H), 7.62(d,J=8.1 Hz, 1H), 7.90(d,J=8.1 Hz, 1H), 7.98～8.05(m, 2H), 8.57(s, 1H), 10.59(s, 1H); IRν: 2 920, 1 690, 1 618, 1 579, 1 459, 1 333, 1 237, 1 145, 1 011, 962, 808, 726 cm- 1。

(3) 3-甲酰基-2,2′-联-2-萘酚(3)的合成

在反应瓶中加入2 4.021 5 g(10 mmol)的CHCl3(107 mL)溶液，搅拌下加入6 mol·L-1HCl 213 mL和EtOH 107 mL,回流反应(TLC跟踪)。分离有机相，水相用CHCl2萃取，合并有机相，依次用5%NaHCO3溶液、水、饱和NaCl溶液洗涤，无水MgSO4干燥，减压旋蒸除溶得黄色粉末3 2.99 g，产率95%；1H NMRδ: 4.95(s, 1H), 7.06(d,J=9.0 Hz, 1H), 7.22～7.28(m, 3H), 7.31～7.38(m, 2H), 7.41～7.46(m, 2H), 7.89(d,J=9.0 Hz, 1H), 7.97(d,J=9.0 Hz, 1H)， 7.99～8.05(m, 1H)，8.39(s, 1H)， 10.21(s, 1H)， 10.62(s, 1H)； IRν: 3 528, 3 463, 2 926, 1 633, 1 508, 1 453, 1 334, 1 175, 1 130, 806, 747, 687 cm- 1。

(4)4的合成

1．3 催化剂体系4/Ti(O-i-Pr)4催化硫醚不对称氧化反应

在反应瓶中加入4(0.1 mmol)的CCl4(2 mL)溶液和Ti(O-i-Pr)4(0.05 mmol)，搅拌下于室温反应1 h后加入苯甲硫醚(5， 1 mmol)，反应30 min；加入一定量的氧化剂反应一定时间。用饱和Na2SO3溶液淬灭反应，CH2Cl2稀释。分离有机相，水相用CH2Cl2萃取，合并有机相，依次用水、饱和NaCl溶液洗涤，无水MgSO4干燥，减压旋蒸除溶得黄色液体，经硅胶柱层析(洗脱剂：A=1 ∶1)纯化得无色液体苯甲亚砜(6)。

2 结果与讨论

2．1 氧化剂种类对4/Ti(O-i-Pr)4体系催化硫醚不对称氧化反应的影响

以CCl4为溶剂，w(Cat)=20 mol%,在5 1 mmol,n(5) ∶n(4) ∶n[Ti(O-i-Pr)4] ∶n(氧化剂) ∶n(H2O)=1．0 ∶0.2 ∶0.1 ∶2.0 ∶0.5的条件下,于0 ℃反应19 h，考察氧化剂种类对硫醚不对称氧化反应的影响，结果见表1的Entry 1～Entry 3。由表1可知，3种氧化剂中，30%H2O2催化硫醚化反应合成6的产率最低(Entry 1)，且产物几乎为外消旋体；70%TBHP为氧化剂时，产率最高(Entry 2)，但对映体纯度较低;CHP(异丙苯过氧化氢)为氧化剂时，产率居中，但6的ee值最高(42.0%ee)。故CHP是该反应的首选氧化剂。

2．2 CHP用量对硫醚不对称氧化反应的影响

以CHP为氧化剂，其余反应条件同2．1，考察CHP用量对硫醚不对称氧化反应的影响，结果见表1的Entry 3～Entry 6。从中可见，随着CHP用量的增加，6的产率先有明显增加(从60.0%升至78.0%)，然后略有下降(72.0%)；对映选择性则随着CHP用量的增加不断上升，从16.0%ee升至53.0%ee。综合考虑，选择CHP用量为2.0 eq。

2．3 反应温度对硫醚不对称氧化反应的影响

以CHP(2．0 eq)为氧化剂，其余反应条件同2.1,考察反应温度对硫醚不对称氧化反应的影响，结果见表1中Entry 6～Entry 7。从中可见，于0 ℃反应时，6的产率(72.0%)和对映选择性(53.0%)较佳。最佳的反应温度为0 ℃。

2．4 体系中水份对硫醚不对称氧化反应的影响

以CHP(2．0 eq)为氧化剂，于0 ℃反应9 h,其余反应条件同2.1,考察体系中水份对硫醚不对称氧化反应的影响,结果见表1中Entry 8～Entry 11。对比有水体系(Entry 3～Entry 6)和无水体系(Entry 8～Entry 11)的实验结果,可见无水体系时6的产率较有水体系略低，无水体系时6的对映选择性没多大变化。故选择有水体系。

2．5 反应时间对硫醚不对称氧化反应的影响

以CHP(2．0 eq)为氧化剂，于0 ℃反应，水为溶剂，其余反应条件同2.1，考察反应时间对硫醚不对称氧化反应的影响，结果见表1中Entry 12～Entry 14。从此实验数据中可以看出，反应时间从6 h增加9 h，6的产率先从60%升至77%，对映选择性明显增加，ee值从40%升至66%，说明延长反应时间有利于反应；从12 h到19 h(Entry 14, Entry 6)，产率没多大变化，但是ee值略有下降，说明有部分亚砜转化为砜。本反应选择反应时间为9 h。

表1 反应条件对硫醚氧化反应的影响aTable 1 Effect of reaction conditions on sulfoxidation

areaction condition:5 1 mmol，n(5) ∶n(4) ∶[Ti(O-i-Pr)4] ∶n(H2O) ∶n(CHP)=1．0 ∶0．2 ∶0．1 ∶0．5 ∶2．0； reaction temperature: 0 ℃; solvent: CCl4.bin an ice-salt bath；cwithout water;ddetermined by HPLC on a daicel chiralcel OD-H column.ethe absolute configuration was assigned by comparing HPLC elution order with known literature data

综上所述，最佳的硫醚不对称氧化反应条件为:以CCl4为溶剂，4/Ti(O-i-Pr)4/CHP(2.0 eq)为催化体系,于0 ℃反应9 h。在此条件下,6的收率77%, 66%ee。

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