拉米夫定加重组乙肝疫苗治疗慢性乙型肝炎62例

西安消防支队卫生队(西安710050)

董 娜 聂书伟△

临床研究表明,拉米夫定(Lamivudine)是治疗慢性乙型肝炎的核苷类抗病毒药物,具有副作用小,疗效肯定,易为患者接受等优点[1]。部分患者可出现血清乙型肝炎病毒(HBV)水平降低,丙氨酸转氨酶(ALT)恢复正常,HBeAg转阴和(或)出现HBeAg/抗-HBeAb血清转换[2～4]。我们研究拉米夫定联合重组(CHO细胞)乙肝疫苗(Recombine hepatitis B vaccine,r HBV)治疗慢性乙型肝炎的疗效,并对患者治疗前后的乙肝病毒指标和纤维化指标变化进行分析。

对象与方法

1 研究对象 选择陕西省第四人民医院2005～2008门诊治疗慢性乙型肝炎共84例,男54例,女30例,年龄18～56岁,平均31±11岁,均为血清HBeAg和HBV-DNA阳性伴肝功能异常的患者。患者分为治疗组和对照组,治疗组62例,男44例,女18例;对照组22例,男12例,女10例。全部患者符合2005中华医学会肝病学分会和中华医学会肝炎病学分会联合制定《病毒性肝炎防治方案》的诊断标准[5]。两组病例在年龄、病程、血清丙氨酸转氨酶(ALT)和胆红素(TBil)均值经统计学比较有可比性(P＞0.05)。所有病例Hbs Ag,HbeAg和HBcAb均持续阳性均在1年以上,抗-HIV,抗-HDV和抗-HCV均阴性;HBVDNA＞109copy/L,且最近半年未用过抗HBV药物。

2 治疗方法 治疗组在保肝治疗基础上,口服拉米夫定(葛兰素史克公司生产)100 mg/d,上臂三角肌内注射r HBV(兰州生物制品研究所生产,国药准字S19983014)10μg,每月2次,12个月。对照组采用一般保肝对症等治疗。两组均于治疗前,治疗后6、12个月抽取患者外周血,检测血常规,肝功,肾功,乙肝5项,HBV-DNA定量,肝纤维化指标,即透明质酸(HA),层粘蛋白(LN),Ⅲ型前胶原(PⅢNP)和Ⅳ型胶原(CⅣ)。

3 统计学处理 用SPSS11.0统计软件进行分析,计数资料采用 χ2检验;计量数据用±s表示,方差齐同时,组间比较采用方差分析,方差不齐同则采用非参数分析。P＜0.05表示差异有统计学意义。

结 果

1 肝功和病毒学指标 治疗组62例患者口服拉米夫定加注射r HBV后自觉症状均有不同程度的改善,症状缓解多在治疗后1～3个月开始。肝功ALT,天门冬氨酸转氨酶(AST)降低,尤以治疗12个月后明显(P＜0.05);HBeAg阴转率为29.0%(18/62),对照组的阴转率为9.1%(2/22,P＜0.05);HBV-DNA定量降低两个数量级以上者占74.2%(23/31),与对照组差异非常显著(P＜0.01),见表1。

表1 拉米夫定加r HBV治疗前后ALT,AST和HBV-DNA定量(±s)

表1 拉米夫定加r HBV治疗前后ALT,AST和HBV-DNA定量(±s)

注:与治疗前(0月)比较*P＜0.01;与对照组(6个月)比较#P＜0.01;与对照组(12个月)比较 △P＜0.01。

组别n检测时间(月)ALT(nkat/L)AST(nkat/L)HBV-DNA(copy/L)治疗组 62对照组 22 0 1587±817 1677±627 5.03×109±3.13×105 6 588±243 762±318*3.79×106±2.05×103*12 455±213*#488±240*#8.11×105±3.69×103*#△0 1609±925 1688±735 4.89×109±3.24×105 6 1071±438 1564±563 2.49×109±6.01×105 12 862±383 1283±375 1.95×108±4.18×105

2 纤维化指标变化 治疗组与对照组患者在治疗前血清肝纤维化指标水平无显著性差异(P＞0.05)。但患者在治疗后6、12个月后血清肝纤维化指标 与对照组比较差异显著(P＜0.01),见表2。

表2 拉米夫定加r HBV治疗前后血清肝纤维化指标(μg/L,±s)

表2 拉米夫定加r HBV治疗前后血清肝纤维化指标(μg/L,±s)

注:与治疗前(0月)比较*P＜0.01;与对照组(6个月)比较#P＜0.01;与对照组(12个月)比较△P＜0.01

组别n检测时间(月)透明质酸 层粘蛋白III型前胶原 Ⅳ型胶原治疗组 62对照组 22 0 195.3±64.1 138.1±37.0 197.0±96.1 124.0±75.1 6 157.1±53.8*103.4±35.7*147.4±61.5*67.3±37.6*12 101.1±33.6*#82.3±29.1*#108.2±66.2*#62.5±28.3*#△0 258.3±129.2 138.7±66.8 218.1±85.7 165.1±77.4 6 178.5±102.6 135.4±60.4 196.7±87.2 145.5±47.9 12 196.6±103.2 142.8±51.1 211.2±75.4 128.2±52.1

拉米夫定加r HBV治疗组观察6个月有12例(19.4%)于6～9个月出现症状加重和血清指标改变等“反弹”表现,但无出现肝功能衰竭而死亡病例。对照组4例(12.9%)出现肝硬化体征(包括腹水、消化道出血等)和血清指标改变,经积极治疗无死亡病例。

讨 论

我们对62例慢性乙肝患者治疗结果观察,拉米夫定加乙肝疫苗可显著抑制HBV复制,使大多数患者肝功能复常,治疗6个月,血清ALT,AST明显改善,治疗12个月,血清ALT,AST基本恢复正常(P＜0.01)。HBV-DNA定量在治疗6个月时明显下降,大部分患者已降至可检测水平以下,和对照组有差别显著的统计学意义(P＜0.01)。血清HA、LN、PIIINP和CⅣ是肝纤维化形成过程中不同环节的产物,联合检测可以反映胶原,蛋白多糖和糖蛋白等细胞外基质(ECM)的代谢情况,与肝纤维化程度有明显相关性,其血清水平的高低能较好地反映出肝纤维化改变的程度[6]。我们研究表明,拉米夫定加乙肝疫苗治疗后肝纤维化指标也明显下降(P＜0.01),与ALT,AST恢复正常有很好的相关性。

拉米夫定是一种合成的二脱氧胞嘧啶核苷类药物,它可以抑制HBV病毒复制。对失代偿期肝硬化可改善肝脏功能,延长一定生存期。但不能逆转已衰竭的肝脏和严重并发症。值得注意的是在肝硬化患者,用拉米夫定后有较早出现YMDD变异的倾向[1～3]。目前对失代偿肝硬化患者,一旦发生YMDD变异可加用阿德福韦[4,6]。随着阿德福韦和其他新一代核苷类药的面世,拉米夫定在肝硬化时的应用可能会更为广泛[3,6～8]。

服用拉米夫定和肌注乙肝疫苗12个月内,无明显严重不良事件反应,耐受性良好,安全性较高,与文献报道相一致[7]。在治疗过程中,部分患者可能出现“反弹”,病情反复,ALT,AST复升,HBV-DNA升高。出现“反弹”的原因是多方面的,与治疗中病毒变异、机体抵抗力等因素相关[8]。对于长期服用拉米夫定产生乙肝病毒变异的情况,临床上要注意密切观察,定期复查相关指标,出现变异或有病情反复者,及时给予保肝对症治疗,联合其他的核苷类药物、停药或改用其他抗病毒[9,10]治疗。拉米夫定联合其他药物治疗乙肝也有一定疗效[11],但长期疗效有待验证。拉米夫定对失代偿期的乙型肝炎肝硬化患者能改善肝脏储备功能和生存率,降低并发症的发生率和病死率,且应用安全[11,12]。干扰素和核苷类似物只能抑制HBV复制,而不能在体内彻底清除HBV,因此停药的复发率较高。免疫调节剂可以提高人体的免疫调节功能,尤其是对HBV特异性细胞免疫,可以识别和破坏HBV感染的靶细胞,清除HBV[8,12]。因此,在慢性乙型肝炎的抗病毒治疗中,应用有效的免疫调节剂,提高人体的免疫功能,打破免疫耐受,是十分重要的。

[1] 拉米夫定临床应用专家组.2004年拉米夫定临床应用专家共识.中华传染病杂志,2004,29(4):66-70.

[2] Qureshi H,Arif A,Ahmed W,etal.YM DD mutation in Pakistani patients.The comparison of Eastern response with the Western response.J Pak Med Assoc,2009,59(12):858-859.

[3] Song BC,Cui X J,Shin JW,etal.Kim HU.Response to adefovir depends on mutation patterns in precore region,basal core promoter and reverse transcriptase,and ontreatment responses in lamivudine-resistant chronic hepatitis B patients.Intervirology,2010,53(4):203-210.

[4] Karino Y,Toyota J,Kumada H,etal.Efficacy and resistance of entecavir following 3 years of treatment of Japanese patients with lamivudine-refractory chronic hepatitis B.Hepatol Int,2010,4(1):414-422.

[5] 张文宏,翁心华,庄辉,等.慢性乙型肝炎防治指南.中华传染病杂志,2006,31(3):281-290.

[6] Morovic M,Troselj-Vukic B,Klarin I,etal.Chronic hepatitis B therapy.Acta Med Croatica,2009,63(5):391-395.

[7] Grzeszczuk A,Prokopowicz D.Serum hyaluronic acid during lamivudine treatment in chronic hepatitis B.Rocz Akad Med Bialymst,2004,49(1):275-279.

[8] Shindo M,Hamada K,Nishioji K,etal.The predictive value of liver fibrosis in determining the effectiveness of interferon and lamivudine therapies for chronic hepatitis B.JGastroenterol,2004,39(3):260-267.

[9] Westland CE,Yang H,Delaney WE,etal.Activity of adefovir dipivoxil against all patterns of lamivudineresistant hepatitis B viruses in patients.JViral Hepat,2005,12(1):67-73.

[10] Lai CL.Therapeutic advances in chronic hepatitis B.J Gastroenterol Hepatol,2004,19(Suppl):S5-9.

[11] 李青春,张 静.拉米夫定配伍氧化苦参碱治疗活动性乙肝肝硬化60例疗效观察.陕西医学杂志,2009,38(9):1257-1259

[12] Hashimoto Y,Suzuki F,Hirakawa M,etal.Clinical and virological effects of long-term(over 5 years)lamivudine therapy.JMed Virol,2010,82(4):684-691.