2-氨基-4-苄氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯的合成工艺

谢开林，李铖璐，裴晓林,赵 文，李奇云，谢 恬

(杭州师范大学 生物医药与健康中心，浙江 杭州 310012)

研究表明，6，7-二羟基喹唑啉衍生物具有重要的生物活性，主要表现在对表皮生长因子受体(EGFR)、血管内皮生长因子受体(VEGFR)、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)的抑制活性，从而发挥抗癌作用[1-3].其中已经上市的6，7-二羟基喹唑啉类抗癌药物有吉非替尼和埃罗替尼[4].吉非替尼是首个获准上市的表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂，由阿斯利康公司开发，2002年8月在日本首次上市，用于治疗非小细胞肺癌.埃罗替尼是由OSI制药公司开发，2004年11月在美国首次上市，用于治疗非小细胞肺癌，是目前世界上唯一能延长非小细胞肺癌患者生存期的靶向药物.此外处于临床研究的6，7二羟基喹唑啉衍生物还有西地尼布[5]和凡德他尼[6]等，均属于酪氨酸激酶靶向候选药物.

2-氨基-4-苄氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯是是合成6,7-二羟基喹唑啉衍生物的关键中间体[7].该中间体的合成主要有两条路线：其一以香兰素为原料，经羟基苄基化保护，硝化，氧化，甲酯化，选择性还原硝基得到目标化合物[8]；其二以香草酸甲酯为原料，经羟基苄基化保护，硝化，选择性还原硝基得到目标化合物[7].方法一，香兰素原料价格相对较便宜，但步骤繁多，操作繁琐，该文以工业化生产为目的，选择香草酸甲酯为原料，经过羟基苄基化保护、硝化反应和选择性硝基还原三步合成2-氨基-4-苄氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯.合成路线如图1所示.

1 实验部分

1.1 分析仪器

北京泰克X-4(控温型)双目显微熔点仪(温度计未校正)；Advance 400 HNMR型核磁共振仪(TMS为内标，CDCl3为溶剂)；DSQ型质谱仪(ESI，70 eV)；Bruker-TENSO 27红外光谱仪(KBr压片)；ZF-I型三用紫外分析仪；岛津prominence UFL CXR超快速高效液相色谱.

图1 标题化合物的合成路线Fig. 1 The synthesis route of title compound

1.2 典型实验

1.2.1 3-甲氧基-4-苄氧基苯甲酸甲酯(2)的合成

在250 ml圆底烧瓶中加入香草酸甲酯10.0 g(55 mmol)、碳酸钾15.16 g(110 mmol)、丙酮80 ml，室温搅拌均匀后，加入苄溴12.15 g(71 mmol)，在磁力搅拌下,加热回流3 h，冷却至室温，过滤，旋干滤液，残留固体用乙醚和乙酸乙酯重结晶，烘干得类白色粉末晶体14.02 g，收率93.77%，纯度大于99%(HPLC).熔点：86～87 ℃；1HNMR(400 MHz, ClCD3):δ=7.42～7.44(d,J=8 Hz，1H)，7.39(s，1H)，7.29～7.37(m,5H)，6.88～6.90(d,J=8 Hz，1H)，5.21(s，2H)，3.93(s，3H)，3.88(s,3H)；(+)-ESIMS(m/z):273[(M+1)]+,45%],132(38%),91(100%).

1.2.2 2-硝基-4-苄氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(3)的合成

在100 ml圆底烧瓶中加入硝酸32 ml，在冰水浴冷却下，缓慢滴加乙酸酐16 ml，加完后，慢慢升至室温，再分批加入3-甲氧基-4-苄氧基苯甲酸甲酯8 g(29.4 mmol).随着3-甲氧基-4-苄氧基苯甲酸甲酯的加入，反应体系由透明溶液慢慢变为黄色的乳液，反应2 h后，将混合物缓缓倒入冰水中，充分搅拌后，过滤，粗产物用乙醇重结晶，干燥后得到淡黄色粉末晶体8.8 g，收率94.40%，纯度99.2%(HPLC).熔点：130～131 ℃；1HNMR(400MHz,ClCD3):δ=7.47(s，1H)，7.36～7.39(m，5H)，7.04(s,1H)，5.17(s，2H),3.93(s,3H),3.86(s，3H)；(+)-ESIMS(m/z):318[(M+1)]+,15%],286(18%),240(30%),91(100%).

1.2.3 2-氨基-4-苄氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(4)的合成

在100 ml圆底烧瓶中加入2-硝基-4-苄氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯6.34 g(20 mmol)、铁粉3.92 g(70 mmol)，甲酸铵5.29 g(84 mmol)，甲苯40 ml，水10 ml，加热回流4 h.反应液冷却至室温，并加入乙酸乙酯30 ml，搅拌均匀后抽滤.滤液用饱和食盐水洗涤3次，每次30 ml，得有机层用无水硫酸镁干燥.过滤，滤液旋干，干燥得红褐色粉末固体5.34 g，收率93.12%，纯度99.3%(HPLC).熔点：131～132 ℃；1HNMR(400 MHz,ClCD3):δ=7.41～7.34(m，5H)，7.31(s,1H)，6.1(s，1H)；5.5(s，2H)，5.1(s，2H)，3.83(s，3H)，3.82(s，3H)；(+)-ESIMS(m/z):288[(M+1)]+,2%],256(18%),132(27%),91(100%).IR(KBr):V′=3 468,3 356,3 030,2 947,1 676,1 617,1 587,1 560,1 514,1 462,1 426,1 384,1 303,1 258,1 200,1 170,992,872,835,740,695 cm-1.

2 结果和讨论

2.1 苄溴的用量对产品收率的影响

进行羟基苄基化反应时需加入苄溴，而苄溴对人眼具有很强的刺激性，所以必须在通风橱内称量和加料，确保操作过程中不会发生泄漏.通过固定香草酸甲酯(10 g，55 mmol)和碳酸钾(15.16 g，110 mmol)的量，改变苄溴的量，以确保用最少的苄溴获得最佳的羟基苄基化收率.实验具体数据如表1所示.

表1 不同用量的苄溴得到的实际收率

从表1可知，当苄溴的用量达到61 mmol时，即苄溴与香草酸甲酯的摩尔比为1.11∶1时，产品的收率达到93.77%，往后，随着苄溴用量的增加，但产品的收率并无明显增高.因而羟基苄基化反应苄溴的最佳投量比为n(苄溴)∶n(香草酸甲酯)∶n(碳酸钾)=1.11∶1∶2.

2.2 硝化方法的选择

文献上制备2-硝基-4-苄氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯时，用混酸硝化法.该法虽然具备低成本等优点，但是存在设备腐蚀严重和环境问题等重大缺陷.该文采用有机硝酸酯硝化法，产品选择性好，收率高，唯一的副产物是醋酸，无废水处理问题.

采用该法硝化反应时，由于浓硝酸和醋酸酐反应是放热反应,在反应过程中会产生大量的热,使硝酸被还原成二氧化氮放出.为了防止这种现象发生,加料时须注意顺序:先把盛有浓硝酸的三颈烧瓶置于冰水浴中,使之冷至5 ℃以下,边搅拌边加入醋酸酐,当溶液澄清透明时再慢慢加入3-甲氧基-4-苄氧基苯甲酸甲酯(2).

2.3 铁粉的用量对产品收率的影响

文献上还原硝基化合物(2)时选用氯化亚锡，该还原试剂虽然对苄氧基不产生影响，选择性还原硝基，反应条件温和，但后处理麻烦，产生大量的废物废水，不利于工业化生产.该文选用铁粉甲酸铵体系选择性还原硝基，反应选择性好，产品收率高，后处理方便.此外，铁粉价格低廉，密度大，易沉淀分离，对环境污染小.

表2 不同铁粉用量得到的实际收率

该文还对铁粉的用量做了研究，通过大量的实验数据，确定了铁粉的最佳用量.确定化合物(2)的投料量为6.34 g(20 mmol)，甲酸铵为5.29 g(84 mmol)时，改变铁粉的用量，得到产品的收率如表2所示.

由表2可知，随着铁粉用量的增加，产品收率逐渐增高，当铁粉的用量达到70 mmol时，产品的收率趋于稳定.因而确定最佳的铁粉投料量为3.92 g，即n(化合物(2))∶n(甲酸铵)∶n(铁粉)=1∶4.2∶3.5时，产品的收率达到最优.

3 结 论

对文献的路线进行了改进，在3-甲氧基-4-苄氧基苯甲酸甲酯(2)的硝化反应中，以有机硝酸酯硝化法替代混酸硝化法，提高了产品的收率，降低了设备的腐蚀性和环境污染性.在2-硝基-4-苄氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(3)选择性还原硝基反应中，以铁粉甲酸铵体系替代氯化亚锡，简化了后处理过程，便于分离纯化，更适合于工业化生产.对苄溴和铁粉的用量进行了研究，确定了合理的苄溴和铁粉的用量.

整条路线工艺操作简单，收率高，以82.42%的总收率得到高纯度的2-氨基-4-苄氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(4).

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[3] Bannen Lynne Canne, Chan Diva Sze-ming, Chen Jeff,etal. Preparation of quinolines and quinazolines as inhibitors of c-Met and other tyrosine kinases and therapeutic uses against proliferative diseases: WO,2005030140 A2[P].2005-04-07.

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