Rasmussen 综合征发病机制与临床特点(附1 例报道)

白 璐 尹世杰

1 临床资料

患儿,男, 5 岁。因“反复发作性肢体抽动10 月余”入院。患儿10 个月前无明显诱因出现发作性头向右侧偏斜, 双眼向右凝视, 症状持续几十秒种, 就自行缓解, 伴有意识障碍,无肢体抽搐。开始发作次数较少,后发作频率逐渐增多伴有肢体抽动持续几分钟,1d 发作数次至数十次, 服丙戊酸钠开始发作次数可减少,但1 月后患者再次发作, 症状持续1h 不缓解,在当地医院抢救后加用奥卡西平口服治疗,未再发作。患儿系G1P1 足月剖宫产,围生期无异常,无家族遗传 病史,1 岁3 个月会讲话, 发病前发育正常, 1 岁时有高热惊厥史,此次为进一步明确诊断入本院。查体:神志清楚, 营养良好,口齿欠轻,双侧鼻唇沟对称, 伸舌居中。脊柱四肢无畸形, 四肢肌张力正常,深浅感觉及膝反射均正常, 右下肢肌力4 级,右上肢及左侧肢体肌力均正常,病理征未引出。理解及反应能力较同龄儿童稍差。

实验室检查:血常规生化基本正常。脑脊液:有核细胞数10 个, 番氏试验阴性, 蛋白及氯化物正常, 脑脊液风疹及单疱病毒抗体阴性, 寡克隆带阴性, 脑电图示左侧枕部见阵发性中高电位长程3～4c/s 慢波活动, 头颅MRI 示左侧大脑半球萎缩,左侧基底节长T1长T2异常信号,边缘见长T1长T2水肿带,左侧侧脑室扩大。(图1、2)

图1 头颅MRI T 1 像

图2 头颅MRI T 2 像

2 讨 论

根据Bien 等提出的两种诊断标准:其一, ①局灶性癫痫间,亦可表现为全身强直-震挛发作或失神样发作和一侧脑皮质损害;②脑电图示一侧大脑半球慢波或(和)棘慢波;③MRI示一侧脑半球灶性皮质萎缩伴至少下列之一:灰质或白质T2/FLAIR 高信号,同侧尾状核头高信号或萎缩;其二, ①持续性局限性癫痫间或进行性一侧皮层损害;②MRI 检查示进行性单侧大脑半球部分性脑皮质萎缩, 亦可有对侧半球的萎缩;③组织病理学检查脑组织以T 细胞和小胶质细胞浸润为主,但脑组织若有大量的巨噬细胞、B 细胞或浆细胞或病毒包涵体则不考虑RE。该患儿符合第一种诊断标准, 故诊断为Rasmussen 综合征成立。

2.1 病因及发病机制

Rasmussen 综合征是一种罕见的后天获得性进展性疾病,由Rasmussen 等在1958 年首先发现该病并报道。目前RS 的病因仍不明确, 迄今为止主要有两种观点即病毒感染学说和免疫学说。病毒感染学说由Rasmussen 等根据本病脑组织标本在病理学上表现为淋巴细胞浸润及小胶质细胞结节提出的观点。之后许多学者应用原位杂交PCR 等方法发现巨细胞病毒(CMV)、单纯疱疹病毒(HSV)在RS 脑细胞中呈阳性表达, 且RE 脑组织病理学特征性表现为胶质细胞增生, 细胞毒T 淋巴细胞在血管周围浸润及噬神经细胞现象与病毒性脑炎相似, 因而许多学者提出病毒感染可能与RS 的发病相关, 流行病学调查结果表明部分RS 患者发病前6 个月内有呼吸道或肠道病毒感染的证据也支持病毒感染学说,但是进一步研究发现并非所有RS 患者组织标本中均存在病毒感染证据。Lampe 等在伴随淋巴细胞浸润的病毒性脑炎检测到黏病毒抵抗蛋白A(MxA),其在RE 患者组织标本中则呈阴性, 另外在颞叶癫痫间、神经节神经胶质瘤和皮质发育不良患者的脑组织中亦发现了病毒DNA, 说明病毒感染现象并非仅在RE 患者中出现。虽然部分研究已由脑组织标本中成功检测出病毒相关抗体或DNA 序列, 但均未分离培养出病毒。因此,病毒学说及其相关发病机制仍需进一步验证。

研究发现, RS 并非单纯由病毒引起, 其感染后的免疫反应包括体液和细胞免疫是本病的重要机制, 更有学者认为RS 是一种自身免疫性疾病, 病毒感染或其他原因可导致免疫反应产生谷氨酸受体(GluR3)抗体。有实验用GluR3 融合蛋白免疫兔子,产生抗体的兔子有50%出现癫痫间, 而且它们的双侧大脑半球病理学特征与RS 相似,而应用反复血浆置换减少血清中的GluR3 滴度后患者癫痫间发作频率减少, 临床神经功能症状明显改善, 因此考虑RS 可能是一种通过GluR3 抗体介导的自身免疫性疾病。 随后很多可以激活GluR3 受体使神经元及胶质细胞兴奋的抗体在RS 患者身上被发现, 如细胞质突触前蛋白Munc18 的抗体、抗谷氨酸受体ε2 自身抗体。 Xiong 等在癫痫间小鼠模型海马细胞上发现补体C5、C7、C8、C9 及片状海马坏死细胞, 说明体液免疫可能通过多种途径作用于脑细胞。

除体液免疫外,细胞免疫特别是T 细胞在大脑炎症中也起到重要作用。镜下可见RS 脑炎病灶周围T 淋巴细胞浸润,研究发现与上述T 细胞相关的T 细胞受体(TCR)在RS脑样本中高表达。进一步免疫组化研究显示,细胞毒性T 淋巴细胞(CT L)释放粒酶B(granzyme-B, GrB)可导致神经元的凋亡、脑组织萎缩。Bauer 等发现星形胶质细胞凋亡及丧失是RS 的特征性现象,且皮质及白质内均可出现。GrB 淋巴细胞聚集在星形细胞密集的部位,且GrB 颗粒趋向于淋巴细胞膜,故细胞毒T 淋巴细胞的特异性攻击可能是RS 患者的星形细胞丢失的一个重要机制,而星形细胞丢失可能导致神经功能障碍、癫痫间发作。近几年Osorio 等对此进一步深入研究发现IL-10 等细胞因子亦参与RS 的发病。

虽然近50 年来, 国内外对RS 的发病机制已进行大量研究,并在病毒病因学、免疫学方面取得一定研究成果, 但都未有明确证据表明哪一种因素与RS 发病确切相关。同时因该发病率低,相关资料相对较少, 因此其发病机制仍有待进一步系统研究。

2.2 病理特点

病理改变及受累部位和其他病毒性脑炎相似, 主要为皮质受损,枕叶受累最轻, 基底核、脑干和小脑亦可被累及。开始时为局限性炎症, 逐渐发展至一侧半球, 甚至有60%～70%的患者表现为双侧受累,此患儿亦有对侧轻度受累。病理学上有胶质增生、神经胶质结节形成, 并在血管周围有淋巴细胞浸润、聚集, 呈“套袖”样的特异性改变。

2.3 临床表现

临床主要见于儿童, 一般于1 ～15 岁起病,近几年亦有成年型RS 报道,发病前1 ～6 个月可有非特异性感染病史。典型病例临床表现可分为3 期,早期以偏侧抽搐为特点。 缓慢起病并逐渐加重,伴有偏侧迟缓性瘫痪, 平均持续时间7.1个月(数月～8.1年)。急性期以进行性偏瘫为特点。前驱期后患者进入急性期,但有1/3 的患者不经过前驱期直接进入急性期。该期的特点是频繁的癫痫间发作, 癫痫间发作的形式为简单局限运动性发作、复杂部分性发作或强直-阵挛发作,常常表现为持续性部分性发作(epilepsia partialis continua, EPC),且发作难以控制,伴进行性的偏瘫、偏盲和 认知功能障碍。如果大脑语言优势半球受到损害则出现失语症。急性期平均持续时间约为8 个月;后期以进行性智能减退为特点,随病情进展可有精神症状和智力减退等精神、神经心理损害。此患者发病10 个月余,目前癫痫间发作不频繁,尚属早期。

2.4 实验室检查

目前无特异性的实验室检查可支持RS 诊断。50%的患者脑脊液细胞和蛋白水平在正常范围, 其余50%的患者可有细胞数增加(16～70)×106/ML,以淋巴细胞为主, 蛋白增高约500～1000mg/ L,有关寡克隆带的阳性率各家报道不一,在0～67%。因此, 脑脊液并不能作为排除或确诊RS 的标准试验。脑电图可见背景活动慢化、电压变低、以多相慢波为主,间期脑电图可见棘或或尖-慢波性放电, 但很少有明确性固定病灶,通常为一侧半球多灶性, 1/3 的患者有一侧为主的双侧性病灶,半数病例示两侧同步性放电;发作期脑电图差异很大, 很少固定在某一局部。通常起源于一侧多个病灶。局部运动发作可不伴有相应脑电图变化, EPC 的临床和脑电图也常缺乏密切关系。 病程早期神经影像学检查可正常,亦可以有一侧半球脑肿胀, 以后出现一侧半球组织萎缩呈进行性加重,少数为双侧弥散性脑萎缩, 头颅MRI 检查可见T2和FIAIR 像灰质或白质高信号, 可累及同侧尾状核头。SPECT 和PET 脑功能成像显示病灶侧发作间期低灌注和低代谢,发作期高灌注和高代谢, 通常范围较大。

2.5 鉴别诊断

临床主要与(1)亚急性全脑硬化;(2)慢性风疹脑炎;(3)病毒性脑膜炎;(4)代谢性脑病;(5)一侧半球的癫痫间综合征包括脑皮质发育不良、半侧巨脑症、结节性硬化症、sturgeweber 综合征、脑梗死等鉴别。

2.6 治疗

RS 对各种抗癫痫间药物效果均不满意, 不能为控制癫痫间发作而盲目过量使用抗癫痫间药物。抗病毒治疗、免疫治疗和血浆置换治疗均未取得长期肯定的疗效。大脑半球切除术是目前认为最有效的外科治疗方法, 它不仅能控制癫痫间发作,且能改善患儿的智力异常, 故多主张功能受损之前尽早进行手术治疗,但术后可能出现痉挛性偏瘫、偏盲及语言障碍等。在日本有人进行全国性调查研究显示, 大剂量激素和大剂量免疫球蛋白治疗后癫痫间发作50%的缓解率分别为36%和33%,而手术的患者癫痫间发作均得到很好的控制且智力和功能恢复多半得到改善。此患者目前癫痫间发作很少, 偏瘫不明显,认知障碍较轻, 脑脊液检查没有病毒感染依据, 寡克隆带阴性,蛋白定量正常, 因免疫治疗疗效不肯定, 手术治疗有顾虑,此患者目前正在随访。