替吉奥治疗晚期胃癌临床观察及探讨

高 源

替吉奥(S-1)以 5-FU口服前药替加氟(Tegafur,FT-207)为主体的复方胶囊,加入吉美嘧啶(CDHP)增效,奥替拉西(Oxo)减毒。1999年替吉奥胶囊在日本首次上市,主要适应证为胃癌和头颈部癌。为满足国内临床需要,鲁南贝特制药有限公司研制开发了替吉奥胶囊。我们于2009年3月至2009年12月应用替吉奥胶囊治疗晚期胃癌 32例,现报道如下。

1.材料与方法

1.1 材料 全组32例患者,大多数为年龄较大、体质较差或拒绝接受联合化疗的患者。其中,男性18例,女性14例。年龄(58～78)岁。所有病例均经病理组织学确诊为胃癌,病期Ⅲ～Ⅳ期,既往未接受过化疗,至少有1个以上可测量病灶 .KPS≥60分,预计生存期＞3个月。

1.2 治疗方法 替吉奥胶囊(80mg/m2)/d,分早晚 2次餐后服用,连用14d,间隔 7d,21d为1周期,共用3个周期,3周期后评价疗效。每周期化疗前后检查血常规、尿常规、大便常规、心电图及肝、肾功能。

1.3 疗效评定 可测量病灶按 WHO标准分为CR、PR、SD、PD。不良反应按WHO抗癌药物常见毒副反应分级标准0～Ⅳ度。

2.结果

2.1 近期疗效 全组32例患者均可评价客观疗效,CR 4例,PR 10例,SD 8例,PD 10例,有效率达43.75%。

2.2 不良反应 32例患者96个周期中,不良反应主要为消化道反应、皮肤色素沉着及骨髓抑制,但多为Ⅰ度,Ⅱ度毒性反应,详见表1。

表1 替吉奥治疗晚期胃癌的不良反应

3.讨论

近 30年来胃癌患者的死亡率在西方国家有明显下降[1],为上世纪 50年代的四分之一(10/10万),但在世界范围内,胃癌仍是第二位最常见的恶性肿瘤。我国是胃肠道癌的高发地区,近 20年来,胃癌的死亡率仍呈上升趋势,男性上升了30.73%;女性上升了 24.05%,预计今后几年我国胃癌的死亡率还会继续上升。50%以上的胃癌患者确诊时已出现转移,而无法行根治性手术切除,能够行胃癌根治术的患者也有约50%年内出现原位复发及远处转移。化疗为主的综合治疗成为晚期胃癌的重要治疗手段。单药治疗胃癌有效率≥15%的传统药物有5-氟尿嘧啶(5-Fu)、顺铂(DDP)、丝裂霉素(MMC)、阿霉素(ADM)/表阿霉素(EPI)及足叶乙甙(VP-l6),近年研究显示很多新药及其衍生物对胃癌有很好的抗癌活性,包括紫杉醇(PTX)、伊立替康(CPT-l1)、奥沙利铂(L-OHP)、卡培他滨和S-1等。这些药物一线治疗胃癌有效率在17%～30%,可使生存期有所延长。

替吉奥胶囊是由替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾组成的复方制剂,口服给药后替加氟在体内缓慢转变为5-FU而发挥抗肿瘤作用。吉美嘧啶主要在肝脏分布,对 5-FU分解代谢酶 DPD具有选择性拮抗作用,从而使由替加氟转变成 5-FU的浓度增加,继而使肿瘤内 5-FU的磷酸化代谢产物 5-FUMP以高浓度持续存在,增强了抗肿瘤作用。奥替拉西钾口服给药后主要对消化道内分布的乳清酸磷酸核糖基转移酶有选择性拮抗作用,从而选择性地抑制 5-FU转变为5-FUMP。上述作用的结果使本品口服后抗肿瘤作用增强,但消化道毒性降低。

中国大陆 15个具有临床试验资格的机构完成了替吉奥(S-1)注册试验,报道了随机对照替吉奥(S-1)、替吉奥(S-1)+顺铂、5-FU+顺铂的Ⅲ期研究结果。替吉奥组口服单药 40mg/m2,bid,连续服4周,休息 2周,SP组替吉奥用法同前,连续服5周,顺铂 60mg/m2,iv,d8,休息 2周,FP组5-FU 600mg/m2,civ×24h,顺铂 20mg/m2d-1,iv×5天,每 4周重复。入组230例,可评估 200例,按实体瘤疗效评价标准评价缓解率,由孙燕、田口铁男、赵体平及小泉和三郎四位教授组成独立评价委员会盲法确定。全部受试者随访治疗失败时间(TTF)及总生存期(OS),观察药物不良反应。SP组的RR%显著高于FP组,分别为37.8%和19.2%,高出了18.6%。中位生存期分别为14.4个月和10.3个月,延长了4.1个月。需说明一点,FP组治疗失败者从患者利益考虑二线口服替吉奥单药者占 56%,治疗缓解率 23.1%,会使 OS延长。尽管如此,SP组生存期仍有优势。从有效性与安全性方面与SPIRIT研究替吉奥与SPⅢ期试验结果相同。

国外临床研究表明[2,3,4]替吉奥单药治疗晚期胃癌的总有效率达到 44.6%,治疗结直肠癌的总有效率达35.5%,同时受试者耐受性较好,与本品有关的不良反应发生率为83.78%,其中主要为血液系统 68.47%(白细胞减少的发生率为45.05%,血小板减少的发生率为20.72%,多为I、II度下降),消化系统 46.85%(恶心、呕吐 39.64%、腹泻7.21%),其他 14.41%。本品的血液系统不良反应与替加氟相当,但其消化道反应明显好于替加氟。目前在日本,替吉奥胶囊已成为治疗晚期胃肠道恶性肿瘤的一线药物。本研究中替吉奥单药治疗32例患者,且其中大多数为年龄较大,体质较差的患者,取得了 43.75%的有效率,毒副作用多为Ⅰ度～Ⅱ度,经对症处理绝大多数可以耐受,所有患者完成 3周期化疗,仅 5例患者因毒副反应延迟了化疗,我们单药治疗32例晚期胃癌临床结果表明,口服替吉奥疗效较好,毒副作用小,特别适宜于年老体弱、不适合强烈联合化疗的患者。可于家中服用,经济方便,有希望成为晚期胃癌,特别是体质较差或年龄较大的患者的理想治疗药物。

1 Shirasaka T.New oral anticancer drug,(TS-1)-from bench to clinic[J].Gan To Kagaku Ryoho,2001.

2 Koizumi W.S-1 plus cisplatin versus S-1 alone for first-line treatment of advanced gastric cancer(SPIRITStrial):a phase.Ⅲtrial[J].Lancel Oncol,2008.

3 Takahashi I.S-1 in the treatment of advanced and recurrent gastric cancercurrent state and future prospects[J].GASTRIC CANCER,2003.

4 Boku N.Chemotherapy for metastatic disease:review from JCOG trials[J].International Journal of Clinical Oncology,2008.