盐酸帕洛诺司琼的合成*

杜有国，胡 振，宗在伟

（江苏奥赛康药业有限公司，江苏 南京 211112）

盐酸帕洛诺司琼的合成*

杜有国，胡 振，宗在伟

（江苏奥赛康药业有限公司，江苏 南京 211112）

合成新型5-HT3受体阻滞剂。以（S）-1，2，3，4-四氢-1-萘甲酸为起始原料，经酰化、缩合、还原、环合、成盐等反应合成盐酸帕洛诺司琼，总收率达36.2%。该法工艺操作简便，反应条件温和，适合工业化生产。

抗肿瘤药；盐酸帕洛诺司琼；药物合成

帕洛诺司琼（palonosetron），由瑞士 Helsinn公司研发的化合物选择性5-轻色胺受体拮抗剂，2003年7月25日获美国FDA批准用于预防中至高度致呕性化疗引发的急性和迟发性恶心呕吐，2个月后在美国首次上市。本品在上市后第二个季度就被卫生界人士和癌症患者广泛接受，很快成为预防恶心和呕吐的首选药。关于盐酸帕洛诺司琼的合成目前已有一些文献报道，在专利方面国内外只有不多的报道[1-4]。文献工艺各有不足，文献[1]氢解和加氢都比较难，氢解时萘甲酸原料中含有的金属容易毒化催化剂，加氢时条件难以控制，反应的选择性不高；此路线还要用到丁基锂，这对于工业化生产也是一个障碍。文献[2，3]此路线也存在加氢时条件难以控制，反应的选择性不高的缺点。参考文献[3]设计了一条新的合成路线，其每步反应操作比较简单，不需要特殊的反应装置，合成难度小，易于工业化生产。新路线以（S）-1，2，3，4- 四氢 -1- 萘甲酸为起始化合物，这是由于原先路线中由四氢萘合成（S）-1，2，3，4- 四氢 -1- 萘甲酸合成时间长，反应条件苛刻，如要求低温，且反应试剂如正丁基锂极易自燃，对操作要求较高，而且收率低。考虑到目前市场上己有（S）-1，2，3，4- 四氢 -1- 萘甲酸出售，因此直接从市场购买，可大大简化操作。

合成路线如图1。

图1 帕洛诺怀琼合成路线Fig.1 The synthesis ronte of palonosetion

1 实验部分

1.1 仪器设备

1H-NMR谱以DMSO-d6为溶剂和内标，以Bruker DRX-500（瑞士）核磁共振仪测定。元素分析采用Foss Heraeus 240 CHNO Rapid型元素分析仪测定。质谱由Finnigan LCQ ESI-MS液质联用电喷雾质谱仪测定。熔点用YRT-3熔点仪测得（温度未经校正）；ZF-6型三用紫外线分析仪；UV-2401PC紫外分光光度计（日本岛津）。

1.2 1，2，3，4- 四氢 -1- 萘甲酰氯的合成

将 （S）-1，2，3，4- 四氢 -1- 萘甲酸 17.6 g（0.1 mol）、氯化亚砜 8.7 mL（0.12 mol）、甲苯 176 mL、DMF 0.5 mL加入反应瓶中，升温至40～50℃，反应2 h。反应液55℃减压浓缩至干得淡黄绿色油状液体18.7 g，收率96%，加适量甲苯稀释至产物质量浓度为0.2 g/mL的溶液备用。TLC展开剂：m（乙酸乙酯）︰m（石油醚）︰m（三氯甲烷）=1∶4∶2。

1.3 S-3-氨基-奎宁环胺的合成

将S-3-氨基-奎宁环胺盐酸盐19.9 g（0.1 mol）、氢氧化钾 16 g（0.28 mol）、甲醇 100 mL 置于单口反应瓶中，常温磁力搅拌2 h，加入甲苯100 mL，搅拌10 min，过滤，滤液减压浓缩至干得无色透明油状液体12.6 g，加入乙酸乙酯稀释质量浓度为0.05 g/mL备用。

1.4（S，S）-奎宁环四氢萘甲酰胺的合成

将上述S-3-氨基-奎宁环胺乙酸乙酯溶液置于500 mL三口反应瓶中，搅拌下滴加上步制备好的酰氯甲苯溶液，15 min滴完，室温反应1 h。用2.5 mol/L氢氧化钠溶液调pH至8～9，分层，水层乙酸乙酯萃取2次，合并有机层无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩至干得白色粉末状固体22.4 g，收率78.9%。mp 189～192℃（文献[3]190～191℃），TLC展开剂：m（乙酸乙酯）︰m（石油醚）︰m（三氯甲烷）=1∶4∶2。旋光为 [a]D20=-56.4（c 1.0，CH2Cl2）；1H-NMR（CDC13）δ1.31～1.57（m，5H），1.66～1.97（m，3H），2.09～2.29（m，5H），2.34 ～2.86（m，4H），3.59（m，1H），3.79（m，1H），5.93（brd，1H，exchangewithD2O），6.93～7.05（m，4H）。1.5（S，S）-四氢萘甲基的奎宁环胺合成（S，S）- 奎宁环四氢萘甲酰胺 10 g（35 mmol）与经干燥处理的四氢呋喃80 mL置于反应瓶中，搅拌并冷却至0～5℃，加入氢化铝锂4 g（0.1 mol），0～10℃反应30 min，升温至回流反应 2 h。反应完全后冷却至0～5℃，滴加水30 mL，加完后滴加10%氢氧化钠溶液至大量灰白色固体生成，加入乙酸乙酯100 mL，过滤，乙酸乙酯萃取，合并有机层无水硫酸钠干燥。减压蒸馏至干得无色透明状油状物8.2 g，收率86.3%。TLC展开剂：m（乙酸乙酯）∶m（石油醚）∶m（三氯甲烷）=1∶4∶2，（S，S）- 四氢萘甲基奎宁环胺旋光[a]D20＝-32.3 （c1.0，CH2Cl2）；1H-NMR（CDCl3）1.31～1.60（m，6H），1.63～1.72（m，3H），2.19～2.44（m，6H），2.62～2.86（m，4H），2.96～3.08（m，2H），6.08（br d，1H，exchange With D2O），6.94～7.08（m，4H）。

1.6 盐酸帕洛诺司琼的合成

将中间体C 6 g（22 mmol）和甲苯100 mL置于反应瓶中，搅拌并冷却至10℃以下，滴加三光气8.4 g（28 mmol）与84 mL甲苯配成的溶液，温度不超过20℃，滴毕，室温反应18 h。加入三氟化硼乙醚10 mL，升温至回流反应5 h，降温至20℃以下，加入2 mol/L盐酸32 mL升温至回流反应1 h，冷却至20℃以下，用2.5 mol/L氢氧化钠120 mL溶液调节pH至9～10，加入乙酸乙酯100 mL，萃取分层，有机层无水硫酸钠过夜，过滤，减压浓缩至干得油状液体。加入异丙醇20 mL，滴加4 mol/L盐酸乙醇溶液至大量白色固体析出，过滤，减压60℃干燥3 h得白色粉末状固体4.1 g，收率55.4%，含量99.3%（HPLC法）。TLC展开剂：m（二氯甲烷）∶m（甲醇）∶m（三乙胺）=9∶1∶0.3。

1.7精制

将盐酸帕洛诺司琼粗品与10倍（V/W）量的异丙醇混匀，升温至回流，自然冷却析晶。过滤，异丙醇洗涤，减压60℃干燥3 h得成品。旋光为[a]D20＝-90.5（c 1.0，CHCl3)。核磁共振氢谱测试结果与文献值一致。元素分析（C19H24N2O·HCl），理论值（%）：C 68.56%，H 7.57%，N 8.42%；实测值：C68.42%，H 7.72%，N8.29%。MS（m/z）：297.2为样品碱基的准分子离子峰 [M+H]+；1H-NMR（DMSO-d6）δ1.32（br q，1H），1.64～2.15（m，7H），2.25（m，1H），2.72～2.96（m，2H），3.02（m，1H），3.17～3.33（m，4H），3.48（m，2H），3.67（m，1H），3.82（dd，1H，J=4.6，11.7 Hz），4.82（m，1H），7.26（m，2H），7.74（dd，1H，J=2.1，6.8 Hz），10.99（br s，1H，exchange with D2O）。

2讨论

由于盐酸帕洛诺司琼结构有两个手性中心，因此其具有 4 个异构体，分别为（R，S），（R，R），（S，S）和（S，R）型异构体，其中（S，S）型异构体为目标化合物盐酸帕洛诺司琼。因此，根据文献[1-4]工艺得到的盐酸帕洛诺司琼粗品中存在大部分的目标化合物盐酸帕洛诺司琼，同时可能存在盐酸帕洛诺司琼其他3种异构体中的一种或几种，需要用异丙醇反复重结晶去除，大大影响了产品的最终收率。并且原先路线中由四氢萘合成 （S）-1，2，3，4- 四氢 -1- 萘甲酸会产生（S）-1，2，3，4-四氢-1-萘甲酸的外消旋体，并在随后的反应中产生光学异构体 N-[1-氮杂双环（2.2.2）辛烷基 -3S- 基]-1，2，3，4- 四氢萘 -1R-甲酰胺[3]，需要通过甲苯重结晶来去除，这将减少至少50%的收率。本法避免了这个过程不需重结晶直接得到（S，S）-奎宁环四氢萘甲酰胺，避免引入了盐酸帕洛诺司琼其他3种异构体，中间体和最终产品质量容易控制，有机溶剂均可回收利用，并且产品收率较高，反应条件温和，设备简单，易于工业化生产。

[1]Robin D.clark，Aaron B.Miller，Jacob Berger，et al.2-（Quinu clidin-3-yl）pyrido-[4，3-b]indol-1-ones and Isoquinolin-1-ones.potent Conformationally Re stricted 5-HT3Recoptor Antago nists[J].Journal of Medicinal chemistry，1993，36（18）：2645-2657.

[2]C.A.德沃拉克，B.A.克瓦尔茨克.制备2-（1-氮杂双环[2，2，2]辛 -3-基）2，4，5，6-四氢 -1H-苯并[DE]异喹啉 -1-酮及其中间体产物的方法：CN，1048727C[P].2000-01-26.

[3]James Robinson，John C.Rohloff，BruceA.Kowalczyk.Process for preparing 2-（1-Azabicylclo[2，2，2]oct-3-yl）-2，3，3a，4，5，6-hexahydro-1H-benz[DE]Isoquinolin-1-one：US，5510486[P].1996-04-23.

[4]Michel Langlois，Christine Meyer，Jean Louis Soulier.Synthesis of（R）and（S）-3-Ami-noquinuclidin from 3-Quinuclidinone and（S）and（R）-1-Phenethylamine[J].Synthe-tic Communications，1992，22（13）：1895-1911.

Synthesis of Palonosetron Hydrochloride

DU You-guo,HU Zhen,ZONG Zai-wei
（Jiangsu Aosaikang Pharmaceutical Co.，Ltd ，Jiangsu Nanjing 211112，China）

Palonosetron hydrochloride,a novel 5-HT3receptor antagonist was prepared from（S）-1，2，3，4-tetrahydro-1-Naphthalenecarboxylic acid via a series of steps including chlorination，condensation，reduction，cyclization and saponification．The overall yield was 36.2%．The process has simple operation and mild reactive conditions，it's suitable for industrial production．

Anticancer Agent；Palonosetron；Drug Synthesis

TQ 463

A

1671-0460（2010）01-0014-03

2009-10-07

杜有国（1980-），男，江苏南京人，助理工程师，2003年毕业于南京工业大学制药工程专业，从事药物研究开发工作。E-mail：njchenxf@yahoo.com.cn。