孟鲁司特对哮喘患儿外周血Th 1/Th2平衡的调控作用及肺功能的影响

汤卫红，茹锦岩，管敏昌

(浙江省台州医院路桥院区儿内科，浙江 台州 318050)

支气管哮喘是一种以气道高反应性和慢性炎症性气道阻塞为特征的变态反应性疾病，T细胞及其分泌的各种因子在哮喘的气道慢性炎症中发挥着重要作用。目前T辅助淋巴细胞两个功能性亚群(Th1和Th2)的失衡在支气管哮喘发病中的作用已引起广泛关注[1]。免疫学上一般以干扰素 -!（IFN-!）和白细胞介素 4（IL-4）分别作为Th1和Th2细胞的特征性细胞因子，通过检测这两种细胞因子可以了解Th1和Th2细胞的功能状态。孟鲁司特是一种白三烯受体拮抗剂，近年来临床研究发现其对哮喘患儿疗效确切[2]，动物研究发现其具有调节哮喘大鼠Th1/Th2免疫平衡的作用[3]，但国内外对哮喘患儿外周血Th1/Th2细胞因子的调节作用鲜有报道。笔者通过观察孟鲁司特对哮喘患儿外周血IL-4和IFN-!、免疫球蛋白E（IgE）水平的干预及肺功能的影响，探讨其对外周血Th1/Th2平衡的调控作用及其防治哮喘的作用机制，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2008年1月至10月在我院儿科门诊就诊的急性发作期哮喘患儿80例，诊断均符合中华医学会儿科分会呼吸学组制订的哮喘诊断标准，将其随机均分为两组。治疗组40例中男22例，女18例；年龄 9～13岁，平均（11.2±1.7）岁。对照组 40例中男 23例，女 17例；年龄8～14岁，平均（11.6±1.9）岁。所有患儿发病前4周内均无感染性疾病史和免疫抑制剂应用史，1周内未用过色甘酸钠、酮替芬或其他抗组胺类药物，无心、肝、肾等严重的器质性疾病。两组患儿性别、年龄、病程、哮喘程度比较无明显统计学差异(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方法

对照组予常规吸入激素治疗。治疗组在对照组治疗基础上加用孟鲁司特钠片5 mg/d，1次/d，睡前口服，连用3月。两组患儿治疗期间病情反复发作者，可加用短效"2-受体激动剂。

1.3 观察指标

两组患儿均于治疗前和治疗3月后检测外周血IL-4，IFN-!，IgE及肺功能的变化。用淋巴细胞分离液从肝素抗凝血中分离单个核细胞(PBMC)，1×109/mL细胞加入植物血凝素(PHA)100 g/L，37 ℃ 、5%CO2培养 48 h，收集上清液，用双抗体夹心ELISA法检测IL-4和IFN-!含量。以IRMA法检测外周血IgE水平，试剂盒购于法国Daclone公司和北方免疫试剂研究所，严格按试剂盒说明书进行操作。采用意大利Spirolab便携式肺功能仪检测肺功能，观察大气道指标用力肺活量(FVC)、第1秒用力呼气量(FEV1)、最大呼气流速(PEF)，小气道指标25%肺活量呼气流速(FEF25)、50%肺活量呼气流速(FEF50)、75%肺活量呼气流速(FEF75)。

1.4 统计学方法

结果用均数±标准差(X±s)表示，以SPSS 11.5软件进行统计分析，采用 t检验。

2 结果

结果见表1。两组患儿治疗前外周血IL-4，IFN-!，IgE水平及肺功能指标无统计学差异，治疗后外周血IL-4和IgE水平均明显下降，IFN-!水平均明显上升，肺功能指标均明显改善，且治疗组较对照组变化更明显、改善程度更高。

表1 两组患儿观察指标变化（X±s）

3 讨论

正常情况下，体内Th1/Th2系统处于平衡状态，Th1细胞可产生白细胞介素 2（IL-2）、白细胞介素 12（IL-12）、IFN-! 等细胞因子，介导细胞免疫应答；Th2细胞可产生白细胞介素 4，5，6，9，10（IL-4，IL-5，IL-6，IL-9，IL-10）等细胞因子，介导体液免疫应答。两种免疫应答之间存在着交互的负反馈作用，维持着正常的免疫平衡，一旦此平衡被打破，出现Th1型或Th2型反应优势，则会引起异常的免疫应答，出现病理状态。

目前普遍认为，支气管哮喘的发病机制主要与Th1/Th2型细胞因子比例失衡密切相关[1，4]。正常情况下，Th1细胞分泌 IL-2 和IFN-"，促进Th0细胞向Th1分化，同时抑制Th2型细胞因子的分泌；Th2细胞分泌的细胞因子中，IL-4是关键分子，它可以抑制IFN-"分泌，促进Th0细胞向Th2分化，促进Th2细胞分泌IL-5和白细胞介素13（IL-13），从而募集嗜酸性粒细胞，介导B细胞分泌IgE，最终导致哮喘的一系列病理生理变化。哮喘时，Th1/Th2型细胞因子平衡失调，Th2型细胞效应增强，Th1型细胞效应减弱，尤其是IL-4/IFN-"的比例与哮喘的进展密切相关，因而人们常常以此比例来间接反映Th1/Th2的比例。调整Th1/Th2平衡，纠正Th1细胞向Th2细胞漂移状况，使免疫反应由Th2型向Th1型逆转，是目前治疗哮喘最有效的途径[5]。

白三烯作为花生四烯酸的代谢产物，能诱发哮喘患儿的气道和其他组织产生大量的前炎症反应，即平滑肌痉挛、血流改变、血浆渗出、黏液分泌和炎性细胞活化，诱发哮喘反复急性发作。孟鲁司特钠是新一代的白三烯受体拮抗剂，能阻断白三烯与受体的结合，从而阻断白三烯的致炎作用，抑制气道炎症，缓解气道痉挛，降低气道高反应性，减轻气道阻塞，有效控制哮喘症状，改善肺功能[6]。Ihaku等[7]研究发现，孟鲁司特可抑制棕色挪威大鼠的迟发性气道反应，抑制气道中嗜酸性粒细胞的浸润，显著降低IL-5 mRNA的表达。Henderson等[8]研究发现，孟鲁司特钠能抑制哮喘小鼠气道内嗜酸性粒细胞浸润、杯状细胞增多及气道平滑肌细胞增生等，降低哮喘小鼠肺组织内细胞周期蛋白的表达水平，延缓气道重塑及肺纤维化进程。近年来动物研究发现，孟鲁司特治疗哮喘的作用机制与纠正Th2的过度极化，上调Th1方向的分化，恢复Th1/Th2的平衡有关[3]。本研究结果显示，孟鲁司特治疗哮喘的临床疗效确切，能明显改善患儿的肺功能，其作用机制可能是通过纠正Th1/Th2细胞因子平衡，使免疫反应由Th2型向Th1型逆转，抑制嗜酸性细胞聚集，减少IgE分泌。

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[3]冼乐武，梁宗安，刘春涛.支气管哮喘大鼠单个核细胞Th1/Th2的变化及孟鲁司特的干预作用[J].中华结核和呼吸杂志，2003，26(5):312-313.

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[7]Ihaku D，Cameron L，Suzuki M，et al.Montelukast，a leukotriene receptor antagonist，inhibits the late airway response to antigen，airway eosinophilia，and IL-5-expressing cells in Brown Norway rats[J].J Allergy Clin Immunol，1999，104:1 147-1 154.

[8]Henderson WR，Tang LO，Chu SJ，et al.A role for cysteinyl leukotrienes in airway remodeling in a mouse asthma model[J].Am J Respir Crit Care Med，2002，165(1):108-116.