龙血竭缓释滴丸的制备工艺研究

张晓燕,高 菲,马 伟,徐 峰,张媛媛,张淑华,王建明

(1.黑龙江中医药大学中医药研究院,哈尔滨150040;2.黑龙江省双鸭山市饶河县人民医院药剂科,黑龙江饶河155700)

龙血竭缓释滴丸是以国产血竭龙血竭制备的缓释制剂.国产血竭名为龙血竭,为百合科植物剑叶龙血树Dranaena cochinchinensis(Lour.)S.C.Chen的含脂树皮和木质部经提取得到的树脂.具有活血散瘀、镇痛止血、敛疮生肌等功效,用于跌打损伤,瘀血作痛,外伤出血[1].现代药理研究表明,龙血竭具有扩张冠状动脉,降血脂,抗炎止痛,抗真菌,抗糖尿病等多种药理作用.由于龙血竭难溶于水,口服吸收差,生物利用度低,从而影响了其疗效.本研究将其制成缓释滴丸,缓释滴丸是将缓控释固体分散体制成滴丸的形式,与其他缓控释剂型相比,缓释滴丸能够在控制药物释放的同时增加药物溶解度,以期望增加药物吸收,稳定血药浓度,达到长效和高效的目的.因此,我们将其制成缓释滴丸,在提高生物利用度的同时,为其工业化生产提供参考.?

1 实验材料与仪器

龙血竭药材(广西中医学院制药厂);龙血素B对照品由中国药品生物制品检定所提供(批号:111558-2000303,供含量测定用);聚乙二醇4000、6OOO(天津市福晨化学试剂厂);波洛沙姆;硬脂酸(天津市博迪化工有限公司);简易滴丸装置(自制);D-800LS智能药物溶出仪(天津大学无线电厂制造);756PC型可见紫外分光光度计.

2 滴丸的制备方法

称取龙血竭药材粉末和基质适量,置于一定温度的水浴中,加热使之熔融;将熔融液倒入自制滴丸机中,保温15min,以一定速度滴入冷凝剂液体石蜡中;待其成型后,收集滴丸,用滤纸吸出表面的液体石蜡,置于干燥器中24 h,即得[2].

3 龙血竭缓释滴丸处方设计与优化

初步固定滴制条件为:药液温度85℃,滴距5 cm,冷却柱长80 cm,滴速20滴/min,滴口内径0.6 mm,冷凝剂液体石蜡温度为10～15℃,进行龙血竭缓释滴丸的处方单因素考察和正交实验设计.

3.1 波洛沙姆(F-188)用量影响实验

由于龙血竭药材难溶于水,在体内的溶解性较差,故需要加入一定量的速释性固体分散体载体材料来促进其在体内的溶出,本实验采用的是波洛沙姆(F-188)为载体材料,来提高药物在体内的累计释放百分含量[3].

固定载药量为20%,选用聚乙二醇4000(PEG-4000)为水溶性基质,考察PEG-4000与波洛沙姆(F-188)比例为4∶1,3∶1,2∶1,1∶1时滴丸的粒径、圆整度及崩解时限.结果表明加入波洛沙姆对滴丸的粒径、圆整度影响并不明显,崩解时限均为3～5min,且随着波洛沙姆的增加,溶出性越好,在PEG-4000∶F-188为1∶1时,溶出液达到完全澄清.

3.2 硬脂酸(SA)用量影响实验

硬脂酸、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂等均为缓释载体骨架材料,考虑到尽量避免有机溶剂的使用,而以熔融法制备,故选择与人体具有良好生物相容性的硬脂酸为缓释材料[4].

固定载药量为20%,PEG-4000与波洛沙姆(F-188)比例为1∶1,考察硬脂酸用量占辅料总量的10%、15%、20%、25%时对滴丸的粒径、圆整度及溶出曲线的影响.结果表明硬脂酸的含量达25%时滴丸圆整度较差,20%以下圆整度较好.如图1所示,硬脂酸质量分数越高药物释放越慢.

图1 硬脂酸用量对滴丸溶出的影响

3.3 载药量影响实验

固定硬脂酸质量分数20%,PEG-4000与波洛沙姆(F-188)比例为1∶1,考察药物占总量10%、15%、20%、25%时对滴丸的粒径、圆整度及溶出曲线的影响.结果表明药物的含量多少对滴丸的粒径,圆整度影响并不明显,载药量为25%时,滴丸溶出较差.

3.4 正交试验

经过大量的单因素试验,以滴丸的粒径、圆整度、崩解时限及溶出曲线为指标,确定了主要基质的类型、用量范围,在此基础上采用正交试验进一步筛选处方.对载药量、硬脂酸用量和波洛沙姆用量按正交设计L9(34)表试验,以药物溶出率达到一半所需要的时间T50及12 h内达到最大累积溶出度的时间Td为试验指标,考察和筛选龙血竭缓释滴丸的基本处方.将9批实验样品分别按2005版中国药典溶出度测定方法测12 h的累积溶出度,并描绘出溶出曲线[4].L9(34)正交试验设计因素和水平见表1,正交试验测定结果见表2,溶出曲线见图2.

表1 正交试验因素水平表

数据处理的结果分析:以对滴丸的缓释效果影响最大的T50及Td为指标,根据各指标的重要性,确定其权重系数依次为0.4,0.6,将两项的最佳指标定为满分,得到综合评判公式:y=0.4×(100-1.47+y)+0.6×(100-11.8+y2),1.47为9个T50中最大值,11.8为9个Td中最大值.由图2可见,9次实验12h的累积溶出率均在95%以上,滴丸的溶出度较好.

表2 正交试验结果表

图2 正交试验滴丸的溶出曲线

对不同处方试验结果进行方差分析,比较处方因素对药物溶出快慢的影响.结果见表3.

表3 方差分析表

由表3可见,A、B、C 3个因素对结果均有一定的影响,其中C因素,即硬脂酸的质量分数对结果存在极显著意义.各因素对T50的影响顺序为C＞B＞A,最优组合为A2B3C3,对Td的影响顺序为C＞B＞A,最优组合为A3B1C3,根据单因素考察情况,波洛沙姆比例越大,药物溶出越好,越宜被人体吸收,考虑到减少服药量,综合平衡后选择最佳组合为A3B1C3,即载药量为20%,PEG-4000/波洛沙姆=1∶1,硬脂酸用量占辅料量20%,且与正交试验的结果相符.

3.5 滴制条件的优化

3.5.1 物料温度对成型的影响

将药物与基质按照最佳处方比例进行熔融,对以下不同的物料温度80、85、90、95℃共4种方案进行比较,其余参数固定:滴速为20滴/min,滴距5 cm,以圆整度、拖尾情况为评价指标.料液80℃时下降太慢,拖尾严重;85℃拖尾较重;90℃少量拖尾,成型度较好;95℃时滴丸不成形.故贮料罐温度可为90℃.

3.5.2 滴距的确定

选用不同的滴距2、3、5、6、8 cm,其余参数固定:滴速为20滴/min,药液温度90℃,进行考察.以圆整度、拖尾情况为评价指标.滴距2 cm时,滴丸过大,圆整度较差;滴距3 cm时最佳;滴距5 cm以上,拖尾或断尾,故滴距可为3 cm.

3.5.3 滴速对成型的影响

选用不同的滴制速度15、20、30、40滴/min共4种方案比较,其余参数固定.以圆整度、拖尾情况为评价指标.在滴速大于30滴/min时,拖尾重,圆整度较差;滴速15或20滴/m in时,滴丸圆整度较好,且少有拖尾,考虑到效率最高,故选择滴速为20滴/m in.

3.5.4 冷凝液温度的考察

选用不同的冷凝温度,0～5℃,6～10℃,11～15℃,15～20℃共4种方案比较.以圆整度、拖尾情况为评价指标.在一定范围内冷凝液温度越低,与物料温差越大,滴丸落下后迅速散热冷却,更易成型.但温度在0～5℃时,液体石蜡几近凝固,滴制困难,且硬脂酸熔点较低,使物料较软,温度过低时,滴丸迅速冷却成型,圆整度较差,故冷却液温度宜为11～15℃,高于15℃则拖尾较重.

以上滴制试验结果最终确定龙血竭缓释滴丸的滴制条件为:药液温度90℃,滴速20滴/min,滴距3 cm,冷凝液温度11～15℃.滴制出的滴丸外表光滑,园整不拖尾.

4 讨 论

选用3个不同长度的冷却管60、80、100 cm进行试验,冷却管长度过短时,由于冷却时间不够,滴丸部分粘连,使圆整度下降,过长则不利生产设计.故冷却管长度选用80 cm.

本处方缓释设计是要求药物在体内缓慢释药达12 h,处方筛选的依据定为药物溶出率达到一半所需要的时间T50及12 h内达到最大累积溶出度的时间Td,经过正交试验筛选出的 最佳处方2 h释药达到50%以上,10 h释药达80%以上,制剂服用后既可使血药浓度快速达到治疗范围又能持续维持一段时间的药物浓度[5-6].

[1]王锦亮,李兴从,江东福,等.云南血竭的化学成分及抗真菌活性[J].云南植物研究所,1995,17(3):336-340.

[2]李津明,孙爱霞,李 鑫.宽心缓释滴丸的制备工艺研究[J].中成药,2008,30(6):848-852.

[3]唐春发.水飞蓟素缓释滴丸的研制及其体外释放特性[J].中国药师,2005,8(4):273-277.

[4]符联昌,金描真,赵光华.龙血竭黄酮滴丸处方设计[J].广东药学院学报,2007,23(6):615-617.

[5]李 慧,边宝林,孟繁蕴,等.精制芎归缓释滴丸的制备[J].中国中药杂志,2005,30(10):747-749.

[6]李 滨,唐慧莲,王 罗,等.银翘双解滴丸制备工艺的研究[J].哈尔滨商业大学学报:自然科学版,2010,26(1):17-18,29.