子宫内膜异位症术后不同激素替代疗法的效果比较

张红娟，何康玲，王鹤瑞

子宫内膜异位症（endometriosis，EMs）是指有活力的子宫内膜组织生长在宫腔以外部位而引起一系列的病变和症状。近年来有明显增高趋势，病变常见于一侧或双侧卵巢、宫体后方骶韧带等部位，常引起痛经和慢性盆腔疼痛、性交痛、月经异常、不孕、盆腔包块症状，并引发盆腔组织的广泛粘连，严重影响患者的生活质量，其发病率近年明显增高，是目前常见妇科疾病之一。在妇科剖腹手术中，约5%～15%患者发现有EMs；在因不孕而行腹腔镜检查的患者中，12%～48%有EMs存在。本文收集笔者所在科2003-01～2009-11收治的手术联合激素替代治疗的EMs患者87例，分析总结报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2003-01～2009-11收治的子宫内膜异位症患者中随机选取需要继续口服药物治疗的87例，术后全部通过病理检查确诊。所有患者采用1985年美国生育学会(AFS)提出的“修正子宫内膜异位症分期法”的标准分期。术后分期Ⅰ～Ⅱ期39例，Ⅲ～Ⅳ期48例；合并不孕23例，有不同程度痛经56例；年龄21～42岁，平均31.5岁。临床表现:痛经21例，其中10例为无周期性慢性下腹痛；月经淋漓不净19例；性交痛13例；经期消化道症状12例；其它症状22例。

1.2 方法

1.2.1 手术方法 剖腹手术30例，腹腔镜手术57例。术中全面探查盆腹腔并行临床分期，分离粘连，基本恢复盆腔解剖结构，行异位病灶去除术或囊肿剥除术或一侧附件切除术。不孕症患者术中同时行双侧输卵管美蓝通液术，或输卵管造口术。术后应用抗生素预防感染。

1.2.2 分组和服药方法 所有患者按术后服用药物的不同分为3个组，A组为米非司酮治疗组，30例；B组为孕三烯酮治疗组，28例；C组醋酸曲普瑞林治疗组，29例。所有患者均于术后月经来潮的第2天开始服药，具体为米非司酮12.5 mg，口服1次/d，连用6个月；孕三烯酮2.5 mg，口服2次/周，连用6个月；醋酸曲普瑞林3.75 mg，肌肉注射，每1次/4周，连用6个月。

1.2.3 观察方法 每月复查月经期间痛经情况、月经量、有无不规则阴道流血，妇科检查盆腔有无触痛结节，盆腔触痛有无减轻，每3个月超声检查有无提示卵巢囊肿及囊肿大小并检查肝功能了解有无异常。同时了解药物不良反应：有无痤疮、恶心、呕吐、潮热、盗汗、阴道干涩及体重变化等情况。

1.3 疗效观察指标 3组患者每月均随访痛经、不规则腹痛、性交痛、月经紊乱等自觉症状，且行妇科检查及B超检查。月经量：采用PBAC法，根据Higham标准，评分>100为月经量>80 ml，可判断为月经过多。痛经程度：重度为13～15分，中度为8～12分，轻度为5～7分。上述指标全部消失或改善为有效；仅有1～2项指标消失或2～3项指标改善为基本有效；无明显改善为无效；再次出现上述症状或B超监测有盆腔包块为复发。采用分辨荧光免疫法测定治疗前后血中促卵泡成熟激素 （folliclestimulating hormone，FSH）、 促黄体激素（luteinizing hormone，LH）、 雌二醇 （estradiol，E2）、 和催乳素（prolactin，PRL）浓度。合并不孕症患者，观察停药后能否受孕及妊娠情况。

1.4 统计学处理 采用SPSS16.0进行统计分析，组间的比较用t检验，检验水准α=0.05。

2 结 果

2.1 月经量 87例在用药期间全部闭经，停药后有25例月经未复潮直接进入绝经期，有56例月经恢复，有6例月经稀发，所有月经恢复患者有月经量减少，尤其以C组减少明显，追踪6个月评分显著下降（P<0.01），见表1。

表1 3组EMs患者用药前后月经量评分（±s）

表1 3组EMs患者用药前后月经量评分（±s）

组别 n 用药前 用药后A 组 30 189.21±48.20 15.26±1.13 B 组 28 173.53±38.18 18.41±2.24 C 组 29 193.16±51.31 6.59±3.09

2.2 痛经评分 25例直接进入绝经期患者无痛经出现，偶有盆腔轻微疼痛；另56例月经恢复患者，痛经程度明显减轻，尤其以C组明显评分显著下降（P<0.01），见表2。

2.3 血清雌激素水平 用药后血清FSH、LH、E2水平均无明显变化，E2位于卵泡中期水平 （P>0.05），见表3。

3 讨 论

表2 3组EMs患者用药前后痛经评分（±s）

表2 3组EMs患者用药前后痛经评分（±s）

组别 n 用药前 用药后A 组 30 13.16±1.63 1.92±0.20 B 组 28 14.03±0.95 2.12±1.09 C 组 29 12.85±1.20 0.96±0.82

EMs的手术治疗可采用根治术、半根治术及保守治疗。根治术是采用手术切除子宫及卵巢，使孕激素、雌激素降至绝经期水平，失去对异位病灶的周期性刺激，达到根治的目的，但根治术后患者丧失生育能力，出现更年期综合征，仅适用于重症且无生育要求的患者。半根治术仅切除肉眼可见病灶，术后在体内雌激素刺激下，未清除的病灶可复发，故常需辅以药物治疗。无论剖腹手术还是腹腔镜手术，只能去除肉眼能辨认的子宫内膜异位病灶，而处于腹膜后，镜下才可见的微小病灶，非典型的病损以及侵袭组织较深的病变，术中往往无法辨认或不便处理而被残留，严重粘连也影响病灶的彻底去除，故有一些学者认为，手术治疗EMs是细胞减灭性的，而非治愈性的，因此术后可能复发[1]。激素替代治疗可以有效地控制手术治疗后的残存病灶，将手术与药物联合起来治疗EMs可以达到较为理想的效果。

醋酸曲普瑞林是一种合成的促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-agonist），为人工合成的十肽类化合物，其作用与天然的GnRH相同，能促进垂体细胞释放LH和FSH，但其与垂体GnRH受体的亲和力强，且对肽酶分解的感受性降低，故其活性较天然的GnRH高数倍至百倍，用药初期可刺激垂体释放卵泡刺激素（FSH）和黄体生成素（LH），血中雌孕激素水平暂时升高，出现不规则阴道流血，持续应用则垂体GnRH受体被耗尽，将对垂体产生相反的降调作用，即垂体分泌的促性腺激素（FSH、LH）减少，导致卵巢分泌激素显著下降，出现暂时性绝经，从而使残留的内膜异位病灶萎缩退化。故一般称此疗法为“药物性卵巢切除”[2，3]。自1982年首次应用于EMs的治疗后，已有大量研究证实，对EMs患者疗效明显。米非司酮为孕激素受体拮抗剂，进人人体后与下丘脑、垂体、卵巢组织中的孕酮受体结合，抑制FSH、LH分泌，抑制卵泡发育，雌激素水平降低，导致子宫内膜发育阻滞而闭经。米非司酮对下丘脑-垂体-卵巢轴及子宫内膜有直接或间接的抑制作用，使雌激素、孕激素、睾酮无周期性变化，处于低水平。米非司酮可抑制排卵，诱发黄体溶解而干扰子宫内膜的完整性，可对黄体促性腺激素有抑制作用，可直接作用于异位内膜，抑制其增生和分化，促进凋亡，减少其生长潜能。因此，米非司酮可能通过多环节抑制异位子宫内膜的生长。孕三烯酮是19－去甲基睾酮的衍生物，本身具有活性而不依赖于代谢产物[4]。在治疗EMs方面具有双重机制，首先能抑制下丘脑－垂体生成和释放促卵泡素、黄体生成素，引起卵巢分泌功能抑制，降低血清孕激素和雌激素水平，从而控制异位病灶的生长；其次可与血液中雄激素结合蛋白结合，使体内游离雄激素水平上升，直接抑制子宫内膜细胞受体，发挥抗孕激素和抗雌激素作用，导致异位病灶萎缩甚至吸收。本文中3组患者术后应用米非司酮、孕三烯酮及醋酸曲普瑞林连续治疗6个月，月经量和痛经症状均得到不同程度缓解，尤其以醋酸曲普瑞林的治疗效果为明显。评价卵巢储备功能方面，常用的指标有年龄、基础E2（指月经周期第3天E2值）、FSH、FSH/LH、抑制素B、克罗米酚刺激试验、FSH刺激试验、HMG刺激试验、B超检测卵巢体积、卵泡计数等。本文结果表明：EMs患者服药前后基础E2、FSH、LH值和FSH／LH无显著性差异，提示应用米非司酮、孕三烯酮及醋酸曲普瑞林6个月对EMs患者的卵巢储备功能无明显影响，对生育、月经无不良影响。术后应用药物治疗EMs复发率明显降低，妊娠率明显提高，认为术后应用药物治疗EMs是有效的并且是必要的。笔者的经验是，对年轻要求生育的患者，应及时手术将病灶清除，分解粘连，重建盆腔正常解剖结构，手术后给予药物治疗，降低复发率和延长复发时间，停药后尽快生育。醋酸曲普瑞林组阴道异常出血率和痛经症状明显低于其它两个组（P<0.01），而对于血清性激素的影响三组相比无明显区别，表明醋酸曲普瑞林具有突出的安全性。但也有学者认为，长期应用醋酸曲普瑞林有可能导致低雌激素状态引起的潮热、阴道干燥、性欲减退、抑郁、记忆力下降及骨质丢失等，使得患者不能坚持长期用药。近年临床上提出GnRH反加疗法和反减疗法，临床研究显示改进的GnRH反加疗法和反减疗法在一定程度上均能减少药物的不良反应，增加患者耐受性。因GnRH治疗时间不同反加疗法的具体用药不同，分为短期治疗和长期治疗[5]。

表3 3组EMs患者用药前后血清雌激素水平（±s）

表3 3组EMs患者用药前后血清雌激素水平（±s）

组别 n 用药前用药后FSH（u/L） LH（u/L） E2（pmol/L） FSH（u/L） LH（u/L） E2（pmol/L）A 组 30 6.16±0.63 5.99±1.22 53.28±1.93 5.18±1.03 4.96±0.63 51.16±2.03 B 组 28 5.97±1.22 6.16±1.31 56.23±2.02 5.38±1.71 5.03±0.89 49.46±1.55 C 组 29 6.01±1.18 5.91±1.33 60.21±1.94 5.16±1.47 5.07±1.63 52.35±2.21

总之，手术是治疗EMs的主要治疗手段，术后应用米非司酮、孕三烯酮及醋酸曲普瑞林等药物巩固治疗可明显改善症状、降低复发率、提高妊娠率。三种药物中，醋酸曲普瑞林因其疗效肯定，不良反应小，耐受性好的优点，可做巩固治疗，为EMs术后的首选药物。

[1]郎景和.子宫内膜异位症的诊断与处理.现代妇产科进展，2005，14(1):5-8.

[2]Olive DL.Optimizing gonadotropin-releasing hormone agonist therapy in women with endometriosis.Treat Endocrino，2004，3(2):83-89.

[3]Tsai YL，Hwang JL，Loo TC，et al.Short-term postoperative GnRH analogue or danazol treatment after conservative surgery for stage ll or N endometriosis before ovarian stimulation:A prospective,randomized study.J Reprod Med，2004，49(12):955-959.

[4]Shen FH.Efficacy evaluation of conservative surgery for different types of endometriosis associated infertility.J Pract Obstet Gynecol，2008，24(2):88-91.

[5]Zhang YP.Expression and significance of GnRH and its receptors in endometrium of patients with endometriosis.Med J Chin People's Armed Police Forces，2008，19(4):299-301.