双苯氟嗪对偏头痛防治作用的实验研究

张小文张永健，山东万杰医学院药理教研室 553；，河北医科大学

双苯氟嗪对偏头痛防治作用的实验研究

张小文1张永健21，山东万杰医学院药理教研室 255213；2，河北医科大学

目的：观察双苯氟嗪对实验性偏头痛的防治作用。方法：⑴ 对模型小鼠挠头次数影响的研究：昆明小鼠120只，随机分为正常组、模型组、阳性组及双苯氟嗪（Dip）1、3、10mg/kg三个剂量组，按10mg/kg皮下注射硝酸甘油（NTG）注射液造模给药后，观察记录10min内小鼠挠头的次数。⑵ 对模型小鼠痛阈的研究：合格昆明小鼠60只，随机分为正常组、模型组、阳性组及双苯氟嗪（Dip）1、3、10mg/kg三个剂量组，按0.4mg/kg皮下注射利血平造模灌胃给药，热板法测定痛阈值。结果：⑴双苯氟嗪（Dip）可以减少造模后10 min之内偏头痛小鼠的挠头次数。⑵ 双苯氟嗪（Dip）可以提高其痛阈值。结论：双苯氟嗪（Dip）可明显地减少偏头痛小鼠挠头的次数，提高其痛阈值，这在一定程度上表明了该药对偏头痛的治疗作用。

双苯氟嗪；硝酸甘油；偏头痛；挠头次数；利血平；痛阈为当今医学研究热点之一。双苯氟嗪作为新一代哌嗪类钙拮抗药，能够选择性地扩张脑血管,从而改善脑微循环，具有抗缺血性脑损伤的作用，以及改善缺血性脑水肿、记忆障碍[2-6]，在体内外也均无致突变作用等[7]。此外还有研究表明，双苯氟嗪具有镇痛、镇静作用，基于此类药中氟桂利嗪和洛美利嗪均可治疗偏头痛，故推测双苯氟嗪可能对偏头痛也有治疗作用。

偏头痛是临床常见的原发性头痛，也是常见病、多发病之一。流行病学调查结果表明，我国偏头痛的患病率为985.2/ 10 万，年发病率为79.7/10 万，且30岁以下年龄组本病的发病率呈上升趋势[1]。近年来，防治偏头痛的药物研究已成为此本实验通过皮下注射硝酸甘油（NTG）和利血平制备实验性偏头痛动物模型，测定观察相关指标来证明Dip对偏头痛的治疗作用，从而为其临床的应用提供客观而科学可靠的依据。

1 材料与方法

1.1 药物和动物 双苯氟嗪（河北医科大学）。羧甲基纤维素钠（上海化学试剂厂）。氟桂利嗪（西安杨森药业有限公司）。0.9%氯化钠注射液（山东康宁制药有限公司）。硝酸甘油注射液（北京益民制药厂）。利血平注射液（天津金耀氨基酸有限公司）。昆明种小鼠，体重18～22g，雌雄兼用，由河北医科大学实验动物中心提供，合格证号：803098。

1.2 方法

1.2.1 小鼠随机分6组，每组20只（雌雄各半），连续灌胃3天，正常对照组给等量蒸馏水，模型组给0.5%的羧甲基纤维素钠,阳性组给氟桂利嗪溶液3mg/kg, 双苯氟嗪低、中、高三个剂量组分别给予1、3、10mg/kg的混悬液。在第3天给药30min后，除正常对照组给予等量生理盐水外，其余各组均按10mg/kg皮下注射硝酸甘油注射液，复制实验性偏头痛模型。记录皮下注射硝酸甘油后10min内小鼠挠头的次数。

1.2.2 筛选合格（痛阈值＜5或＞30秒的弃之不用）的雌性小鼠随机分6组，每组10只，除正常对照组给予等量生理盐水外，其余各组均按0.4 mg/kg皮下注射利血平注射液，连续4天，复制偏头痛小鼠模型。于造模开始第2天一并灌胃给药，连续5天。正常对照组给等量蒸馏水，模型组给0.5%的羧甲基纤维素钠,阳性组给氟桂利嗪溶液3mg/kg, 双苯氟嗪低、中、高三个剂量组分别给予1、3、10mg/kg的混悬液。在最后一天灌胃给药1h后，热板法测定痛阈值。

1.3 统计学处理

组间比较采用非参数秩和检验以及t检验，以P＜0.05为差异有显著意义。

2 结果

双苯氟嗪对偏头痛模型小鼠挠头次数、痛阈的影响分别见表1，2。

表1 双苯氟嗪对偏头痛小鼠挠头次数的影响(x(__)±s)

Note: n=10, #P＜0.05 vs control group, *P＜0.05 vs model group.

表2 双苯氟嗪对偏头痛小鼠痛阈的影响(x(__)±s)

Note: n=10, *P＜0.05 vs model group, **P＜0.01 vs model group.

3 讨论

偏头痛是一种反复发作的一侧或两侧搏动性头痛，为临床常见的特发性头痛。现代研究表明，其与遗传、环境、饮食和情绪等多种因素相关，是多因素共同作用的结果。

在基础研究中，近年来较为常用硝酸甘油诱发偏头痛，其模型症状表现及病理变化与人类偏头痛发作有一定的相似性，具有复制简单、再现性好、重复性强、适应性广、经济等特点。可用于评价抗偏头痛药物的作用及其机制[8]。而用利血平造模后凝血时间明显缩短，可基本反映偏头痛的特点，由于其周期较长，在上述实验方法上对其有所改进。

本实验采用了硝酸甘油、利血平来复制偏头痛小鼠模型，针对硝酸甘油诱发头痛时小鼠挠头次数这一主要表现，以及利血平造模后对痛阈的影响作了研究，得出的实验结果显示，双苯氟嗪可明显地减少偏头痛模型小鼠的挠头次数，提高痛阈值，表明其作为新一代哌嗪类钙拮抗剂，和阳性药氟桂利嗪一样，也能对偏头痛模型小鼠起到了镇痛的作用。而氟桂利嗪，早有许多临床实验证明，其可以预防性治疗偏头痛，表现为有效减少头痛发作频率，减轻头痛程度[9]。此外，氟桂利嗪还具有抑制血小板聚集的作用，这在偏头痛发作中起关键作用[10]。

总之，由上述实验结果可以得出，双苯氟嗪对偏头痛有很好的防治作用，而其通过什么机制发挥防治作用，有待进一步研究。

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10.3969/j.issn.1001-8972.2010.21.102

张小文(1980～)，女，硕士研究生，工作单位：山东万杰医学院药理教研室。

，张永健，工作单位：河北医科大学。