清洁溶剂应用于吡虫啉合成工艺中研究

张 丽赵惠明郑先军吴建一,3

(1.嘉兴学院生化学院,浙江 嘉兴314001;2.常州大学化学化工学院,江苏 常州213164; 3.嘉兴市化工清洁工艺重点实验室,浙江 嘉兴314001)

清洁溶剂应用于吡虫啉合成工艺中研究

张 丽1,2赵惠明1郑先军1吴建一1,2,3

(1.嘉兴学院生化学院,浙江 嘉兴314001;2.常州大学化学化工学院,江苏 常州213164; 3.嘉兴市化工清洁工艺重点实验室,浙江 嘉兴314001)

以2-氯-5-氯甲基吡啶为原料，用清洁溶剂乙醇代替乙腈，采用硝基胍法对吡虫啉的合成进行了工艺改进。考察了溶剂、温度、原料配比、时间等因素对反应的影响。获得以乙醇为溶剂的最佳合成工艺条件：反应温度40℃，原料配比n乙二胺:n2-氯-5-氯甲基吡啶=2:1，反应时间为3 h，得到中间体2-氯-5-甲基吡啶乙二胺的产率为75.5%，纯度为95.30%。

2-氯-5-氯甲基吡啶；硝基胍；吡虫啉；合成；清洁工艺

有机溶剂在医药中间体等合成中的滥用已成为造成环境污染的元凶，特别是有毒有害溶剂的使用对生产作业区、大气等环境带来了极大的危害，严重影响操作工人的身体健康。有毒有机溶剂具有较强的挥发性、亲脂性，其产生的毒害作用多种多样，除了对皮肤、黏膜有不同程度的刺激作用外，许多有机溶剂能引起中枢神经系统的非特异性抑制、周围神经疾患和全身麻醉作用。有的溶剂能特异性地损害神经系统、血液系统和生殖系统以及肺脏、心脏、肝脏与肾脏等器官，造成特殊的损伤和化学源猝死，甚至具有致癌或潜在的致癌作用[1]。因此，为避免生产过程的污染问题，选用低毒或无毒溶剂来替代有毒溶剂是化工清洁工艺的重要研究范畴。

吡虫啉是1991年德国拜耳公司和日本特殊农药公司联合开发出的第一个烟碱类杀虫剂[2]，它是一类高效、低毒、安全、高选择性的新型杀虫剂[3]，在国内外市场发展很快。该农药合成的文献报道[4-9]发现几乎所有路线均采用乙腈为溶剂，乙腈易燃，其蒸气与空气可形成爆炸性混合物，遇明火、高热或与氧化剂接触，有引起燃烧爆炸的危险。与硫酸、发烟硫酸、氯磺酸、过氯酸盐等反应剧烈。乙腈对人体健康危害很大，人吸入>5×10-4，恶心、呕吐、胸闷、腹痛等。急性中毒：面色灰白、虚弱无力、恶心、呕吐、流涎、腹痛、腹泻、胸闷、胸痛，严重者可出现呼吸抑制、血压下降、昏迷、抽搐等症状。可因昏迷、抽搐、呼吸衰竭、心脏停搏而死亡。作者尝试将乙醇、甲醇或丙酮来替代乙腈以硝基胍的合成路线改进工艺，以达到清洁生产的目的。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

仪器：圆底烧瓶(250/100 mL)，三口烧瓶(100 mL)，水银温度计(100℃)，JB-IB型磁力搅拌器(上海电磁新经仪器有限公司)，旋转蒸发器(上海亚荣生化仪器厂)，分液漏斗，SHB-Ⅲ循环水式多用真空泵(郑州长城科工有限公司)，高效液相色谱(大连伊利特分析仪器有限公司），电子天平(北京赛多利斯系统有限公司)。

试剂：2-氯-5-氯甲基吡啶(工业级，江苏威耳化工有限公司)，硝基胍(分析纯，浙江金华钱江精细化工有限公司)，乙二胺(分析纯，宜兴市化学试剂三厂)，无水乙醇(分析纯，浙江中星化工试剂有限公司)，甲醇(分析纯，杭州化学试剂有限公司)，乙腈(分析纯，国药集团化学试剂有限公司)，丙酮(分析纯，杭州化学试剂有限公司)，二氯甲烷(分析纯，浙江临安青山化工试剂厂)

1.2 实验步骤

1.2.1 2-氯-5-甲基吡啶乙二胺的合成

合成设计思路：乙二胺与苄氯反应是亲核取代反应，亲核试剂的强弱影响反应活性，乙二胺与苄氯反应后的产物仍然是亲核试剂，并且亲核性大于乙二胺，要控制2-氯-5-甲基吡啶乙二胺继续与苄氯反应，一般在过量乙二胺条件下可得到控制，同时乙二胺也可以作缚酸剂。设计反应将过量乙二胺(乙二胺:2-氯-5-氯甲基吡啶(摩尔比)在2:1~4:1范围内)先放入反应瓶中，2-氯-5-氯甲基吡啶限量加入。2-氯-5-氯甲基吡啶状态为固体，将它溶于某种溶剂中慢慢滴加。反应温度选择30℃～40℃左右比较合适，合成方程式如图1。

装有回流冷凝管的三口瓶中加入12.02 g(0.20 mol)乙二胺,将16.20 g(0.10 mol)2-氯-5-氯甲基吡啶溶于适量乙醇溶剂中，放入恒压滴液漏斗内，在搅拌下向三口瓶内滴加，于40℃条件下反应3 h后停止搅拌，将反应液冷却到室温，蒸出乙醇，得淡黄色油状粘稠物。

1.2.2吡虫啉的合成

在装有温度计、回流冷凝管、恒压滴液漏斗的三口瓶中加入水30 mL，硝基胍10.407 g(0.10 mol)，并将淡黄色油状粘稠物加入三口瓶中，同时滴加少量盐酸。采用磁力搅拌，于80℃条件下反应3 h，停止反应，冷却到室温后用二氯甲烷萃取三次。合并二氯甲烷层并浓缩，冷却后析出晶体。反应方程式如图2。

2 结果与讨论

2.1 溶剂对2-氯-5-甲基吡啶乙二胺产率的影响

溶剂对反应速率、平衡甚至反应机理的影响统称为溶剂效应[10]，溶剂可分极性溶剂和非极性溶剂，极性溶剂有质子性极性溶剂和非质子偶极溶剂。溶剂的使用关系到原料反应过程中的溶解和活性。对于固体原料选择可溶解的溶剂目的是达均相反应；溶剂对反应活性的影响与反应前后的极性变化有关。反应向着极性大进行时，极性溶剂有利于反应；反应向着极性弱的方向进行时，非极性溶剂有利于反应。2-氯-5-甲基吡啶乙二胺的合成是乙二胺与2-氯-5-氯甲基吡啶发生的亲核取代反应，该反应为SN2反应，反应向着极性弱的方向进行时，溶剂的极性增大不利于该反应速率增加。使用的溶剂又必须将2-氯-5-氯甲基吡啶溶解。为了同时满足这二个条件，作者选择了以下几种溶剂进行试验，结果见图3。

从图3可知，以乙醇作溶剂时，2-氯-5-甲基吡啶乙二胺的产率为75.5%，甲醇和乙腈作溶剂时产率相当，丙酮作溶剂时，2-氯-5-甲基吡啶乙二胺的产率较低。对比以上溶剂可知，乙醇为质子性极性溶剂，极性相对偏小，有利于该反应速率的增加，相对而言，乙腈和甲醇的极性较大，不利于反应的进行。丙酮极性与乙醇相差不多，但丙酮是非质子偶极溶剂，由于溶剂化效应的影响，产率相对偏低。甲醇和乙腈对人体健康危害较大；丙酮毒性相对偏小，但其沸点较低，易挥发，其蒸气与空气可形成爆炸性混合物；乙醇用于生产中清洁度高，价格低廉，符合清洁化工艺的要求，因此选用乙醇作溶剂较为合适。

2.2 反应温度对2-氯-5-甲基吡啶乙二胺产率的影响

反应中温度对反应速率有显著影响，每增加10℃将反应速率提高10倍，但温度升高易导致副反应发生。因此选择合适的反应温度也是工艺研究中的一项重要工作，选择20℃～60℃的温度变化考察温度对产率的影响，结果见图4。

从图4可知，温度低时2-氯-5-甲基吡啶乙二胺的产率也低，随着温度的升高反应速率提高，产率升高，当上升到一定温度时产率达到最大值，随着温度的继续升高，副产物开始大量产生，2-氯-5-甲基吡啶乙二胺的产率开始下降。由图4数据可知，可选择40℃作为最佳反应温度。

2.3原料配比对2-氯-5-甲基吡啶乙二胺产率的影响

乙二胺在反应过程中既是反应物，又起到缚酸剂的作用。为了防止反应过程中产生的氯化氢与产物结合形成盐酸盐，需加入过量的乙二胺与反应过程中所产生的氯化氢中和。因此选择合适的原料配比对2-氯-5-甲基吡啶乙二胺产率的影响也很大。结果如图5。

从图5可知，一般情况下，随着原料用量的增加，收率会增加，但当原料乙二胺与2-氯-5-氯甲基吡啶的摩尔比小于2:1时，反应产物活性较高，能继续和2-氯-5-氯甲基吡啶反应生成副产物，使得反应收率较低，当配比大于2:1时，乙二胺过多，造成原料浪费。因此从充分利用资源，降低成本的角度出发，选择比例为2:1是最合适的。

2.4 反应时间对2-氯-5-甲基吡啶乙二胺产率的影响

乙二胺与2-氯-5-氯甲基吡啶的反应属于动力学控制反应，2-氯-5-甲基吡啶乙二胺为动力学产物。反应时间过短，反应不完全，时间太长，动力学产物将转化为热力学产物，即副产物会随着时间的延长而增多。因此严格控制反应时间是必要的。反应时间对2-氯-5-甲基吡啶乙二胺产率的影响如图6。

从图6可知，反应时间为1 h，2-氯-5-甲基吡啶乙二胺的产率为33.2%；反应时间为2 h时，产率为55.8%；反应时间为3 h，产率最高，为75.5%；随着时间的延长，动力学产物2-氯-5-甲基吡啶乙二胺逐渐转变为热力学控制的副产物，产率开始降低。所以反应时间严格控制在3 h是较为恰当的。

3 结论

本实验改进了传统的硝基胍法生产吡虫啉过程中所用溶剂，以清洁无毒溶剂乙醇替代毒性较大的乙腈，达到了生产过程中清洁工艺的要求。同时考察了反应温度、原料配比以及反应时间对2-氯-5-甲基吡啶乙二胺产率的影响，寻找到用乙醇作溶剂的硝基胍法最佳合成工艺。根据以上分析获得的最佳合成工艺条件：以乙醇为溶剂，反应温度40℃，原料配比n乙二胺:n2-氯-5-氯甲基吡啶=2:1，反应时间3 h，合成最终产品吡虫啉收率达到57.6%。

[1]江兰.有机溶剂职业危害研究进展 [J].广船科技, 2006,2:43-45.

[2]张明媚,孙克,吴鸿飞,等.噻虫胺的合成 [J].农药, 2010,49(2):94-96.

[3]程霞编译.第二代新烟碱类杀虫剂噻虫嗪的开发[J].农药世界,2001,4:17-25.

[4]鲁伶兰,曹士东.吡虫啉的合成研究 [J].天津化工, 1999,4:8-9.

[5]陆阳,陶京朝,张志荣.高效杀虫剂吡虫啉的合成新工艺[J].化工中间体,2008,10:25-28.

[6]谭国洪,柴生勇.2-氯-5-氯甲基吡啶及吡虫啉的合成[J].化学世界,2000,4:205-208.

[7]宣日成,郑巍,刘维屏,等.吡虫啉的合成方法[J].农药,1998,37(10):11-14.

[8]刘长令,汪灿明,于春睿,等.3-甲基吡啶及其衍生物在农药合成中的应用[J].农药,1999,38(6):1-3.

[9]Nicole Schippers,Wolfgang Schwack.Synthesis of the 15N-labelled insecticide imidacloprid [J].J Label Compd Radiopharm,2006,49:305-310.

[10]贾秀娟,潘秀梅,王莉伟,等.溶剂化效应对6-亚甲基环戊二烯酮与HCN的反应机理影响的理论研究 [J].高等学校化学学报,2008,29(6):1224-1227.

Study of Cleaning Solvents Used in The Synthesis of imidacloprid

ZHANG Li1,2,ZHAO Hui-ming1,ZHENG Xian-jun1,WU Jian-yi1,2,3
(1.Jiaxing University,College of Biology and Chemical Engineering,Jiaxing 314001,China; 2.Changzhou University,Department of Chemical Engineering,Changzhou 213164,China; 3.Key Laboratory of Jiaxing Chemical Cleaning Technology,Jiaxing 314001,China)

We improved the synthesis of imidacloprid by means of nitroguanidine method using 2-chloro-5-chloromethylpyridine as raw material,cleaning solvents ethanol instead of acetonitrile.Meanwhile the effects of solvent,temperature,raw material ratio,time on the reaction was studied,and we have got the optimum conditions:ethanol as solvent,reaction temperature 40℃,the molar ratio nethylenediamine:n2-chloro-5-chloromethylpyridine=2:1, reaction time is 3h.The yield of intermediate 2-chloro-5-methylpyridine was 75.5%withing purity of 95.30%.

2-chloro-5-chloromethylpyridine；nitroguanidine；imidacloprid；synthesis；cleaning technology

1006-4184（2010）11-0017-03

2010-10-08

嘉兴市科技局项目（No.2007AY1012）

张丽（1985-），女，常州大学在读硕士研究生，专业：有机化学。