钯催化的2-苯基-N-对甲苯磺酰基-4-乙烯基恶唑烷的合成

陈纯纯 孔黎春 朱钢国

（浙江师范大学化学与生命科学学院，浙江金华321004）

钯催化的2-苯基-N-对甲苯磺酰基-4-乙烯基恶唑烷的合成

陈纯纯 孔黎春 朱钢国

（浙江师范大学化学与生命科学学院，浙江金华321004）

报道了一个钯催化的1,4-丁烯二醇衍生物和亚胺的偶联反应立体选择性地制备顺式-2-苯基-N-对甲苯磺酰基-4-乙烯基恶唑烷的反应。在此基础上，我们以三步化学反应和67%总收率合成了2-氨基-1-丁醇。

钯;催化;1,3-恶唑烷;氨基醇

1,3-恶唑烷化合物是许多天然产物和具有生理活性的药物分子的关键结构单元。它在有机合成、手性辅助试剂、手性催化剂和配体、抗癌药物中间体等方面有着广泛的运用[1]。因此，探索简单有效的1,3-恶唑烷化合物的合成方法具有重要意义。

一般而言，1,3-恶唑烷是通过氨基醇与羰基化合物反应(path a)制得[2]，但是该方法对非天然的氨基醇衍生的1,3-恶唑烷则难以实现。除此之外，路易斯酸催化的[3+2]环加成反应(path b)也是制备1, 3-恶唑烷常用方法[3]。最近，Yoon等人报道了一系列铁或铜催化的烯烃的羟胺化反应(path c)[4]，可以有效的制备1,3-恶唑烷，遗憾的是选择性有待提高。通过对1,3-恶唑烷化合物的反合成分析，我们认为：1,3-恶唑烷化合物有可能通过亚胺和烯丙基钯中间体反应制得(path d)，于是，本文从1,4-丁烯二醇衍生物和亚胺出发，对这一1,3-恶唑烷化合物的合成方法进行了研究。

1 实验部分

1.1 原料

原料1以顺-1,4-丁烯二醇为初始原料，以三乙胺做碱，通过与氯甲酸乙酯在二氯甲烷中室温反应过夜制得；原料2a以苯甲醛为初始原料，在催化量的对甲苯磺酸存在下与对甲苯磺酰胺在甲苯中回流制得；原料2b以苯甲醛为初始原料，与氨基甲酸叔丁酯和苯亚磺酸钠反应制得；具体反应条件如图2。其中，氯甲酸乙酯、三乙胺、二氯甲烷、苯甲醛、对甲苯磺酸、氨基甲酸叔丁酯、对甲苯磺酰胺和苯亚磺酸钠皆为分析纯。

1.2 实验仪器

集热式磁力搅拌器（郑州长城科工贸有限公司），Bruker Avance 400 MHz核磁共振仪，Nicolet 670型红外光谱仪。

1.3 实验方法

1.3.1 2-苯基-N-对甲苯磺酰基-4-乙烯基恶唑烷的制备

在20 mL干燥的反应管中相继加入化合物1 (480 mg,3.0 mmol),2a(650 mg,2.5 mmol)，Pd(dba)2 (71 mg,0.13 mmol)和dppe(100mg,0.25 mmol)。抽真空换氮气三次后，加入10 mL干燥的四氢呋喃。加热到50℃反应5 h，停止加热，浓缩，柱层析硅胶分离（乙酸乙酯/石油醚＝1:5）得无色液体861 mg，产率87%，cis/trans:>98/2，X-ray分析确定产物为顺式。1H NMR(CDCl3,400 MHz):δ 2.44(s,3H),3.62(t,J= 6.4 Hz,1H),3.91(t,J=7.2 Hz,1H),4.29(q,J=4.0 Hz, 1H),5.16 (d,J=10.0 Hz,1H),5.29 (d,J=16.8 Hz, 1H),5.72(ddd,J=16.8,10.0,7.2 Hz,1H),6.24(s,1H), 7.38~7.31 (m,5H),7.54 (d,J=6.0 Hz,2H),7.72(d, J=8.0 Hz,2H);13C NMR (CDCl3,100 MHz):δ 21.4, 61.5,70.2,91.8,118.2,126.8(2C),127.7(2C),128.1 (2C),128.6,129.7 (2C),134.3,135.4,137.9,144.0; IR(neat,cm-1):3126,1720,1673,1617,1597,1375, 1345,940;MS(EI,m/z):328(M-H)+.

1.3.2 2-氨基-1-丁醇的合成

合成路线如图3： 1.3.2.1 2-苯基－N-叔丁基碳酸酯-4-乙烯基恶唑烷(3b)的合成(同上)。

1.3.2.2 N-叔丁基碳酸酯-2-氨基-1-丁醇(4)的合成

在10 mL干燥的反应管中相继加入3b(290 mg, 1.0 mmol)，10 mg林德勒催化剂和4 mL无水甲醇。在氢气氛下室温反应2 h后，反应液过滤得到恶唑烷开环产物178 mg无色液体4，产率95%.1H NMR (CDCl3,400 MHz):δ 0.94 (t,J=7.6 Hz,3H),1.52~1.24 (m,10H),1.59~1.52 (m,1H),1.82 (s,1H),2.62(s, 1H),3.54(d,J=7.2Hz,2H),3.66(d,J=7.2Hz,1H),4. 65(s,1H);13C NMR(CDCl3,100 MHz):δ 10.2,24.2, 28.1 (3C),53.7,64.2,78.9,156.3;IR (neat,cm-1): 3345,2960,2925,1351,1098,1029.

1.3.2.3 2-氨基-1-丁醇(5)的合成。

在20 mL干燥的反应管中相继加入4(152 mg, 0.8 mmol)和1,4-二氧六烷5 mL，三氟醋酸(0.6 mL, 8.0 mmol)。在80℃反应过夜后，加入饱和碳酸氢钠，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得60 mg 2-氨基-1-丁醇，产率:82%。1H NMR(CDCl3,400 MHz):δ 0.84(t,J=7.6 Hz,3H),1.22~ 1.14(m,1H),1.38~1.31(m,1H),2.66~2.60(m,1H), 3.20~3.15(m,1H),3.48~3.45(m,1H);13C NMR (CDCl3,100 MHz):δ 10.3,26.7,54.2,65.9.IR(neat, cm-1):3348,3278,2962,2879,1054.

2 结果与讨论

2.1 钯催化剂的影响

首先，我们以1,4-丁烯二醇衍生物1和亚胺2a对反应条件进行了研究。我们知道，不同催化剂或前体的使用会明显的影响钯催化的偶联反应产率，于是，我们考察了几种常见的钯催化剂。其中，以5 mol%的二（亚苄基丙酮）钯[Pd(dba)2]为催化剂，结果最好，反应以69%的产率顺利地得到了1,3-恶唑啉产物3a（顺反比例为37:63）。

2.2 膦配体的影响

配体在钯催化的偶联反应中起着非常关键的作用，我们以Pd(dba)2为催化剂考察了各种配体对这一反应的影响。在所尝试的配体中，三环己基膦作为配体，该反应完全不能发生。三邻甲苯基膦则显示了较低的反应活性，仅以21%的产率得到产物。与此相对应的是，采用5 mol%的Pd(dba)2和 10 mol%的1,2-双二苯基膦乙烷 (dppe)为催化体系，产率得到了明显的提高，以87%的产率得到3a，更为重要的是，反应专一地得到顺式产物。产物的立体化学通过其单晶衍生分析得到确认。其它的双膦配体，例如dppb,dppf,和DPEphos,虽然都能得到良好到优秀的产率，但是产物的选择性略有下降。

2.3 溶剂的影响

反应溶剂对缩短反应时间，改善反应选择性等方面有着关键作用。于是，我们检查了一些常见的反应溶剂对该反应的影响。虽然四氢呋喃和甲苯都能得到优秀的产率，但是只有四氢呋喃同时给出了专一的顺反选择性。

2.4 钯催化的1,3-恶唑烷制备方法的运用—2-氨基-1-丁醇的合成

这一方法的合成有用性在2-氨基-1-丁醇的合成上得到了明显的体现。2-氨基-1-丁醇是合成抗乳腺癌药物－乙胺丁醇的关键中间体，它的合成对发展新一代的乙胺丁醇的合成工艺意义很大[5]。研究发现，钯催化的1,4-丁烯二醇衍生物1和亚胺化合物2b能够顺利地以86%的产率得到2-苯基－N-叔丁基碳酸酯-4-乙烯基恶唑烷(3b)。接着，钯/碳催化还原反应以95%的产率得到了N-叔丁基碳酸酯-2-氨基-1-丁醇(4)，最后，三氟醋酸存在下叔丁基碳酸酯脱保护以82%的产率得到了2-氨基-1-丁醇。因此，我们以3步67%的总产率完成了2-氨基-1-丁醇的合成。

3 结论

本研究开发了一个钯催化的1,4-丁烯二醇衍生物和亚胺的偶联反应立体选择性地合成1,3-恶唑烷化合物的方法。这一方法的实现为1,2-氨基醇的合成提供了有效方法，其合成有用性在2-氨基-1-丁醇为代表的氨基醇化合物的合成得到了明显的体现。我们目前进一步的工作是进行不对称反应研究，探索合成手性氨基醇合成的新方法。

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[2]Kang Y F,Wang R,Liu L,et al.Enantioselective alkynylation of aromatic aldehydes catalyzed by new chiral oxazolidine ligands[J].Tetrahedron Lett.,2005,46:863-865.

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A Palladium-Catalyzed Protocol for the Synthesis of 2-phenyl-3-tosyl-4-Vinyloxazolidine

CHEN Chun-chun,KONG Li-chun,ZHU Gang-guo
(College of Chemistry and Life Science,Zhejiang Normal University,Jinhua,Zhejiang 321004,China)

By the coupling reaction of palladium-catalyzed 2-butene-1,4-diol derivatives and imine,the stereoselective synthesis of cis-2-phenyl-3-tosyl-4-vinyloxazolidine has been achieved.In addition,2-amino-1-butanol is synthesized with the total yield of 67%through a three-step chemical reaction.

palladium-catalyzed;1,3-oxazolidines;amino alcohols

1006-4184（2010）11-0013-04

2010-09-19

浙江省钱江人才计划项目（2010R10016），浙江省2009年大学生科技创新项目

孔黎春（1979-）,男，浙江磐安人，硕士，工程师，主要从事有机合成及分析。