连花清瘟胶囊治疗甲型H1N1流感的临床研究

欧阳茴香，唐清艳，陈永忠，魏 瑜，李国术

（湖南省衡阳市中心医院急诊科，湖南衡阳 421001）

2009年9月我院发热门诊在我市首先监测到甲型H1N1流感确诊病例，笔者在常规治疗的基础上随机选用连花清瘟胶囊（Lianhua Qingwen Capsules）、奥司他韦胶囊（Oseltamivir、达菲）、氨咖黄敏胶囊（Paracetamol，Caffein，Atificial Cow-bezoar and Chlorphenamine Maleate Capsules，速效感冒胶囊）对174例甲型H1N1流感患者进行治疗，通过对治疗后患者体温、证候、起效情况、起效时间以及药物不良反应的比较，探讨连花清瘟胶囊抗甲型H1N1流感的作用，取得满意效果，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

所选病例均为2009年9月～2010年3月在我市两家三级甲等医院发热门诊首诊病例。

1.1.1 入选标准 ①发热，体温≥38.0℃；②具有咽干或痛、恶寒、肌肉酸痛、咳嗽、头痛、乏力、鼻塞等流感样证候；③经衡阳市疾病预防控制中心采用real-time RT-PCR法检测咽拭子中的甲型H1N1流感病毒核酸，结果呈阳性；④符合中医毒热袭肺证辨证标准[1]；⑤年龄为5～65岁；⑥发病后48 h内，且未服用其他同类药品。

1.1.2 排除标准 妊娠期妇女；伴有以下疾病或状况者：慢性呼吸系统疾病、心血管系统疾病（高血压除外）、肾病、肝病、血液系统疾病、神经系统及神经肌肉疾病、代谢及内分泌系统疾病、免疫功能抑制（包括应用免疫抑制剂或HIV感染等致免疫功能低下）、19岁以下长期服用阿司匹林者；肥胖者；年龄＜5岁的儿童及≥65岁的老年人；持续高热＞3 d；剧烈咳嗽，咳脓痰、血痰，或胸痛；呼吸频率快，呼吸困难，口唇发绀；意识改变：反应迟钝、嗜睡、躁动、惊厥等；严重呕吐、腹泻，出现脱水表现；影像学检查有肺炎征象；肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）等心肌酶水平迅速增高；原有基础疾病明显加重；呼吸衰竭、感染中毒性休克、多脏器功能不全以及出现其他需进行监护治疗的严重临床情况。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 对所有入选患者按连花清瘟组∶奥司他韦组∶氨咖黄敏组为4∶1∶1设计随机分至连花清瘟胶囊组（石家庄以岭药业股份有限公司），1.4 g/次（儿童 0.35～0.70 g/次），3 次/d；奥司他韦胶囊组（上海罗氏制药有限公司），75 mg/次（儿童2 mg/kg），2次/d；氨咖黄敏胶囊组（浙江某药业有限公司），2粒/次（儿童 1/2～1 粒/次），3 次/d。 疗程均为 5 d。

1.2.2 常规治疗 所有患者就诊时均给予呼吸道隔离，密切观察患者症状和体征，注意患者内环境稳定，外周血WBC＞10.5×109/L、N≥0.8或者胸部X线片提示有气管或支气管炎症改变者，给予抗生素治疗。高危患者给予留院观察，其余患者均嘱居家隔离治疗。

1.2.3 观测方法 治疗过程中每1～2小时测1次体温，每日观察患者的流感样证候。服药第3天和第5天随诊，记录体温及起病后的流感样证候、药物不良反应、继发性疾病以及合并用药的情况。同时根据病情需要复查血常规及胸部X线片。

1.3 疗效判定标准[2]

1.3.1 体温疗效判定标准 ①痊愈：治疗24 h内，体温恢复正常且无反复；②显效：治疗24 h内，体温降低≥1.0℃以上，但未至正常；③有效：治疗24 h内，体温降低0.5～1.0℃（不含1.0℃），但未至正常；④无效：治疗24 h内，体温降低＜0.5℃。

1.3.2 证候疗效判定标准 根据治疗后临床证候的改善情况，依轻、中、重分别积1、2、3分，作为证候疗效判定标准，①痊愈：治疗后积分值为0，且无反复；②显效：治疗后积分值降低＞70%；③有效：治疗后积分值降低30%～70%；④无效：治疗后积分值＜30%。退热起效时间为首服药始至体温下降0.5℃所需时间。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 基本资料比较

符合本次临床研究标准的 174例甲型H1N1流感患者中，男90例，女84例，年龄6～64岁，就诊前发病时间为2～48 h，均有发热等流感样证候。随机分为连花清瘟组、奥司他韦组、氨咖黄敏组。各组间临床基本资料无显著性差异（P＞0.05）。 见表1。

2.2 三组临床疗效比较

三组甲型H1N1流感患者体温疗效显效率比较，连花清瘟组、奥司他韦组无显著性差异（P=0.700），均显著优于氨咖黄敏组（P=0.018，P=0.024），见表2。 三组甲型 H1N1流感证候疗效比较，连花清瘟组、奥司他韦组无显著性差异（P=0.685），均显著优于氨咖黄敏组（P=0.040，P=0.043），见表3。在治疗后36 h时退热起效时间连花清瘟组优于奥司他韦组，有显著性差异（P=0.032），更优于氨咖黄敏组，有极其显著性差异（P=0.002），见表4。

表1 三组患者临床基本资料（±s）Tab.1 Demognaphics and clinical characteristics of patients cohort in three groups （±s）

表1 三组患者临床基本资料（±s）Tab.1 Demognaphics and clinical characteristics of patients cohort in three groups （±s）

基本资料 奥司他韦组 氨咖黄敏组F值 P值例数年龄（岁）性别（男/女）起病时间（h）首诊体温（℃）连花清瘟组116 19.23±10.44 59/57 9.24±8.46 39.29±0.64 29 19.69±9.91 16/13 8.76±7.57 39.23±0.66 29 19.38±10.19 15/14 7.93±6.15 39.27±0.60 0.02 0.47 0.32 0.13 0.977 0.643 0.726 0.876

表2 三组患者体温疗效比较[n（%）]Tab.2 Comparison of temperature in three groups[n（%）]

表3 三组患者临床征候疗效比较[n（%）]Tab.3 Comparison of clinical syndromes in three groups[n（%）]

表4 三组患者不同治疗时间退热情况的比较[n（%）]Tab.4 Comparison of antifebrile condition in three groups in different treatment time[n（%）]

2.3 不良反应情况

连花清瘟组中3例出现症状加重、继发肺部感染，奥司他韦组1例，氨咖黄敏组0例，三组间比较，无显著性差异。除氨咖黄敏组1例患者出现腹痛不适外，其他患者未发生不良反应。

3 讨论

甲型H1N1流感从2009年3月在墨西哥开始暴发，并迅速在全球范围内蔓延。此次流感为一种新型呼吸道传染病，其病原为新甲型H1N1流感病毒株，病毒基因中包含有猪流感、禽流感和人流感三种流感病毒的基因片段。甲型H1N1流感病毒属于正黏病毒科（Orthomyxoviridae），甲型流感病毒属（Influenza virus A）。由于这种甲型H1N1流感是一种新发疾病，其疾病规律仍待进一步观察和研究。

奥司他韦胶囊（Oseltamivir、达菲）的活性代谢产物磷酸奥司他韦是强效、选择性的流感病毒神经氨酸酶抑制剂[3]。大量基础及临床试验已经证实磷酸奥司他韦能够有效地抑制甲型和乙型流感病毒的神经氨酸酶，从而抑制流感病毒的复制和致病性，显著缩短了流感症状和体征持续的时间[4-5]。本次临床研究也同样证实奥司他韦在甲型H1N1流感治疗中能较快地控制患者的综合征，总有效率达到79.3%。卫生部在《甲型H1N1流感诊疗方案》第3版中把奥司他韦作为主要推荐药物，但是因为价格因素，轻症和早期甲型H1N1流感患者并不能普遍接受。

氨咖黄敏胶囊（速效感冒胶囊，Paracetamol，Caffein，Atificial Cow-bezoar and Chlorphenamine Maleate Capsules）为复方制剂，其组分为每粒含对乙酰氨基本酚250mg、咖啡因15mg、马来酸氯苯那敏1 mg、人工牛黄10 mg。其中对乙酰氨基酚主要通过抑制中枢神经系统中前列腺素的合成以及阻断痛觉神经末梢的冲动而产生镇痛，通过影响下丘脑体温调节中枢产生周围血管扩张、出汗与散热而起解热作用；咖啡因小剂量作用于大脑皮层高位的中枢使精神兴奋，同时可使脑血管收缩，缓解脑血管扩张引起的头痛。马来酸氯苯那敏有竞争性阻断组胺（H1）受体的作用，减轻过敏症状，同时通过抗M胆碱受体作用使鼻黏膜干燥。人工牛黄有解热抗感染作用。因此氨咖黄敏胶囊能够较好地改善甲型H1N1流感患者综合征，本次试验显示其总显效率为55.2%，但是氨咖黄敏对甲型H1N1流感病毒没有抑制作用，不能针对病因治疗，总体治疗效果并不理想。

连花清瘟胶囊是依据外感温热病中病邪由阳络传至经脉过程的中医病理机制与治疗而研制的治疗流感的中药复方制剂[6]，由连翘、金银花、炙麻黄、绵马贯众、板蓝根、石膏、薄荷脑、广藿香、红景天、鱼腥草、大黄、炒苦杏仁、甘草等药物组成，具有清瘟解毒、宣肺泄热的功效[7]。它通过三方面作用机制达到治疗流行性感冒目的，①广谱抗病毒，有效抑菌，其广谱的抗病毒作用中，对流感病毒和副流感病毒杀灭作用最强，此外还对腺病毒3型和7型、单纯疱疹病毒1型和2型、呼吸道合胞病毒均有较强作用[8]，同时具有明显抗甲型人流感病毒及禽流感病毒的作用[6-9]。②退热、抗感染，迅速缓解头痛、发热、咽痛等感冒症状，还能截断病毒在体内的转变途径，防止感冒向肺炎、心肌炎的发展[6]。本次选用连花清瘟胶囊治疗甲型H1N1流感研究中显示连花清瘟胶囊退热作用起效快，经连花清瘟治疗的患者主症状消失时间36 h内，明显优于奥司他韦组，有显著性差异（P=0.032），更优于氨咖黄敏组，有极其显著性差异（P=0.002），与相关文献报道治疗病毒性感冒疗效一致[10]。③调节免疫，增强抗病康复能力。与临床常用感冒药物相比，已有实验表明，连花清瘟胶囊能够提高细胞免疫与体液免疫[11]，增强机体免疫力。

综上所述，连花清瘟胶囊既有较好的抗流感病毒的作用，又有抗菌、退热、镇痛、抗感染、止咳、化痰和调节免疫的功能，从而发挥中医药多靶点、多环节、多途径整体治疗优势。甲型H1N1流感虽然为一种新的流感病毒株，但连花清瘟胶囊同样有较好的治疗效果，总有效率与奥司他韦（达菲）相当，并且在退热效果方面明显优于奥司他韦，同时不良反应轻微，治疗成本低。因本次试验所选病例较为严格，对于重症甲型H1N1流感患者的治疗有待进一步临床观察。

[1]国家中医药管理局.中华人民共和国中医行业标准:中医内科病症诊断疗效标准[S].南京:南京大学出版社,1994:1.

[2]中华人民共和国卫生部.中药新药临床研究指导原则[S].1995:74-76.

[3]郁杰,戴德银,王昕阳.两种抗甲型H1N1流感病毒药物的临床应用[J].中国药业,2009,18(16):68-69.

[4]邓伟吾,李庆云,钟南山.流行感冒季节磷酸奥司他韦治疗临床诊断的流行感冒疑似患者的疗效与安全性研究[J].中华医学杂志,2004,12(24):2133-2136.

[5]林江涛,于学忠,崔德健,等.磷酸奥司他韦治疗高危人群流行性感冒患者多中心临床随机对照研究[J].中华结核和呼吸杂志,2004,7(7):455-459.

[6]杨立波,季振慧,王保鲜.连花清瘟胶囊治疗流行性感冒280例疗效观察[J].疑难病杂志,2005,4(5):276-278.

[7]吴以岭.络病学[M].北京:中国科学技术出版社,2004:298-301.

[8]莫红缨,柯昌文,郑劲平,等.连花清瘟胶囊体外抗甲型流感病毒的实验研究[J].中药新药与临床药理,2007,18(1):5-9.

[9]杨立波,季振慧,高学东,等.连花清瘟胶囊治疗流行性感冒Ⅱ期临床研究[J].中药新药与临床药理,2005,16(4):290-293.

[10]王以炳,谢艳丽,杨玉梅,等.连花清瘟胶囊治疗呼吸道感染的有效性与安全性研究[J].疑难病杂志,2008,7(1):22-24.

[11]郭海,杨进,龚婕宁,等.连花清瘟胶囊对小鼠病毒感染后肺指数的影响[J].河南中医,2007,27(3):35-36.