不同厂家的茶碱缓释片三维释放特性及释放机制考察

张建国，郭银玉，陈文宜，李健玲

（1.广州迈特兴华制药厂有限公司，广东 广州 510545； 2.广州医学院药学系2005级实习生，广东 广州 510182）

不同厂家的茶碱缓释片三维释放特性及释放机制考察

张建国1，郭银玉2，陈文宜2，李健玲2

（1.广州迈特兴华制药厂有限公司，广东 广州 510545； 2.广州医学院药学系2005级实习生，广东 广州 510182）

目的 对不同厂家生产的茶碱缓释片进行pH、时间、释放度考察，探讨其体外释放机制。方法 采用搅拌桨法，以紫外分光光度法检测，描绘其三维释放图像，对释放数据分别以相似因子法分析，并以零级、一级，及Peppas，Higuchi，Hopfenberg等释放模型的数学方程进行拟合。结果 B片释放行为受pH变化的影响；A片、B片、C片均以一级方程为最佳拟合方程；当释放度小于40%时，A片、B片、C片均属于整块骨架系统释放模型；A片在pH=3.6及pH=8.0、B片在pH=6.8及pH=8.0、C片在pH=8.0时分别以Higuchi方程为最佳拟合方程。结论 不同厂家茶碱缓释片的体外释放机制有所不同，且受pH影响。

茶碱；缓释片；三维释放；骨架型缓控释系统

Abstract：Objective To study the three-dimension(pH，time，release)release characteristics of Theophylline Sustained-Release Tablets from the different factories(A，B，C).Methods According to the dissolution method!in the Chinese Pharmacopoeia(2005)，the accumulation release percentage of Theophylline Sustained-Release Tables under the different pH conditions was determined by ultraviolet spectrophotometry at!=272 nm，then the release characteristics were explored by similarity factor method，zero grade model，first grade model，Higuchi model，Regter-Peppas model and Hopfenberg model.Results The pH affected the release in vitro of Theophylline Sustained-Release Tablets of B.The accumulative releases curves of A，B and C tablets were accorded with the first grade model.When the accumulative release was less than 40%，the release mechanism of A，B，C tablets belonged to the drug release mathematical equation of en bloc backbone-controlled release system.The accumulative release curves of A(pH=3.6，8.0)，B(pH=6.8，8.0)and C(pH=8.0)were accorded with the Higuchi mathematical model.Conclusion The accumulative curves and release mechanism of A，B and C tablets were different.The release in vitro of B tablets was affected by pH.

Key words：theophylline；sustained-release tablet；3-D release；backbone-controlled release system

体外释放度数据是评价一种固体药物制剂不同厂家、不同批次间产品质量、生物利用度等的重要依据。由于缓释技术、制剂技术的不同，不同厂家生产的同一种制剂质量也会有差异。通过对不同厂家生产的同一制剂的释放度数据进行处理，使其释放行为可视化（三维释放图），同时将数据按缓控释系统药物释放的数学模型进行拟合并找出最佳拟合模型，通过比较就能发现质量差异。一种药物制剂在不同pH条件下的释放度数据，则是评价其是否同时适用于消化道pH不同的人群（老年人、儿童、胃酸缺乏者、胃病患者等）的重要依据。这些评价方法既可为药物上市后的再评价提供理论依据，同时也可指导临床合理用药。为此，本试验对不同厂家的茶碱缓释片三维释放特性及释放机制进行了考察，为临床用药及药物上市后的再评价提供参考数据。

1 仪器与试药

ZRS-4型智能溶出仪（天津大学无线电厂）；pHS-25型酸度计（上海雷磁仪器厂）。茶碱对照品（中国药品生物制品检定所，批号为0121-9903）；茶碱缓释片（A厂产品，批号为071104；B厂产品，批号为080317；C厂产品，批号为081103)，规格均为0.1 g×24片。

2 方法与结果

2.1 方法

不同pH溶出介质的选择：为较好地表现缓释制剂在体内释放、吸收的情况，结合人体消化道生理，模拟缓释制剂在消化道的运转状况，以及消化道pH不同的人群的特点，选择pH分别为1.0，3.6，6.8，7.2，8.0的5种溶出介质，对3个厂家产品的释放特性进行考察。

不同pH条件下吸光度测定：取茶碱对照品适量，精密称定，分别加入上述pH不同的5种溶出介质中，制成每1 mL中约含7"g的溶液，混合均匀，在272 nm波长处分别测定吸光度。结果吸光度范围为0.415～0.501。

回收率及精密度试验：配制不同pH条件下的高、中、低质量浓度(5，7，9"g/mL)的茶碱对照品溶液，分别测定回收率和日内、日间精密度。结果平均回收率均在96%～100%之间，日内精密度RSD≤1.00%(n=4)，日间精密度 RSD≤1.10%(n=3)。

稳定性试验：将不同pH条件下高、中、低质量浓度的茶碱对照品溶液置(37 ±0.5)℃水浴中，于 1，2，4，8，12，24 h 时，在 272 nm波长处用紫外分光光度法测定吸光度值。结果的 RSD≤0.840%（n=6），表明茶碱在24 h内稳定。

不同pH条件下释放度测定：分别取3个厂家的产品，照搅拌桨法[1]，以 pH 分别为 1.0，3.6，6.8，7.2，8.0 的溶出介质 900 mL，转速为 50 r/min，温度为(37 ±0.5)℃，在溶出 1，2，4，6，8，12 h 时，分别取出5 mL溶液，同时加入5 mL与溶出液pH相同的溶出介质，过滤，取续滤液，用紫外分光光度法在272 nm波长处测定吸收度值。

数据（拟合）处理：用matlab软件处理，得三维释放图，使产品的释放行为可视化。采用相似因子法[2]比较3个厂家产品在不同pH条件下释放度的相似性，以考察释放行为是否受pH变化的影响。以零级、一级方程作为拟合模型，考察产品的释放机制。缓控释系统按照构造及所用辅料的性质可分为膜控型、渗透泵型和骨架型等，骨架型缓控释系统又可分为整块骨架系统、溶胀型骨架系统和溶蚀型骨架系统。本试验以3种骨架型缓控释系统的数学模型作为拟合模型[3]，考察产品的释放机制。

2.2 结果

2.2.1 三维释放图

计算并处理在不同pH条件下3个厂家产品的释放度，得pH-t累积释放度的三维图。结果见图1。

图1 不同厂家茶碱缓释片三维释放图

2.2.2 相似性比较

结果见表1。可见在不同pH条件下，A片、C片的相似因子（f2）在50～100之间，说明各pH条件下产品的释放曲线相似，表明产品释放行为不受pH的影响；而对于B片，pH=1.0与pH=3.6和pH=8.0之间、pH=3.6与pH=6.8和pH=8.0之间、pH=7.2与pH=8.0之间的产品相似因子 f2＜50，说明各pH条件下产品的释放曲线不相似，表明B片的释放行为要受pH的影响。

表1 不同厂家茶碱缓释片在不同pH条件下相似因子（f2）的比较

2.2.3 释放行为的数学模型拟合

零级、一级方程拟合：结果见表2。可见，A片、B片、C片均以一级方程为最佳拟合模型。

表2 不同厂家茶碱缓释片在不同pH条件下零级、一级方程的拟合

骨架型缓控释系统数学模型拟合：结果见表3-6。对于整块骨架系统，当释放度小于40%时，A片、B片在pH=6.8时为最佳拟合，C片在不同的pH条件下均为最佳拟合；当释放度大于60%时，A片、B片、C片均不符合本释放系统模型。对于溶胀型骨架系统，药物的扩散机制可用Peppas方程 MS=K Tn表示，当 n=0.5时为Fickian扩散机制；当 n=1时为非Fickian扩散机制；当0.5＜n＜1，两种扩散同时进行，称为异常扩散[3]。由A片的 n在0.5～1之间，为异常扩散机制，而B片、C片的扩散机制不符合本模型；A片在不同pH条件下均为最佳拟合，B片在pH=6.8及pH=7.2时为最佳拟合，C片在pH为1.0，3.6，6.8，8.0时均为最佳拟合。2对于溶蚀型骨架系统，释放模型分为降解控释机理（用Hopfenberg方程描述）及扩散控释机理（用 Higuchi方程描述）。由表3可见，A片、B片、C片均不符合降解控释模型；以扩散控释机理解释，A片在pH=3.6及pH=8.0时为最佳拟合，B片在pH=6.8及pH=7.2时为最佳拟合，C片在pH=8.0时为最佳拟合。

表3 不同厂家产品在不同pH条件下的整块骨架系统方程拟合

表4 不同厂家产品不同pH条件下的溶胀型骨架系统Peppas方程拟合

表5 不同厂家产品不同pH条件下的溶蚀型骨系统Hopfenberg方程拟合

表6 不同厂家产品不同pH条件下的溶蚀型骨架系统Higuchi方程拟合

3 讨论

本试验结果显示，A片、C片释放行为不受pH变化的影响；A片、B片、C片释放符合一级方程；A片、B片、C片体外释放初期的1～3 h内，释放度小于40%时（药物在胃内），释放模型符合整块骨架系统释放模型，后期释放模型（药物在肠内）以溶胀型及溶蚀型骨架系统释放模型为主。

不同人群（老年人、儿童、胃酸缺乏者、胃病患者）消化道的pH差异较大，一个良好的缓释药物的释放行为应该不受pH变化的影响，且某种程度上与药物在体内的生物利用度有一定的相关性。表1数据反映了药物释放行为与pH的关系，从中可估计药代动力学和药物生物利用度的特点，因此，可为临床用药方案、临床合理化用药及产品上市后的再评价提供理论依据。

通过本试验结果，可以大致了解药物在消化道的释放机制，从而为缓释制剂的设计、研究及产品改进提供参考。但由于缓控释高分子材料结构及性质的多样性，患者体内环境的多样性，以及药物释放影响因素的多样性，本试验所引用的数学模型还无法完全模拟药物从骨架中释放的实际情况，因此，建立更切合实际的数学模型是药学工作者的一个研究方向。

[1]国家药典委员会.中华人民共和国药典（二部）[M].北京：化学工业出版社，2005：附录 73.

[2]夏锦辉，刘昌孝.固体药物制剂的体外溶出度的统计学评价分析[J].中国药学杂志，2000，35(2)：130.

[3]陈 力，刘砚韬，黄 亮，等.缓控释系统药物释放的数学模型研究进展[J]. 中国药业，2008，17（11）：1.

Study on 3－D Release Characteristics and Mathematical Model of Theophylline Sustained－Release Tablets from Different Factories

Zhang Jianguo1，Guo Yinyu2，Chen Wenyi2，Li Jianling2
(1.Guangzhou Medtech Xinghua Pharmaceutical Factory Co.，Ltd.，Guangzhou，Guangdong，China 510545；2.Intern of Grade 2005，Department of Pharmacy，Guangzhou Medical University，Guangzhou，Guangdong，China 510182)

TQ460.7；R974+.3

A

1006－4931(2010）03－0007－03

2009－04－02；

2009－06－16）