2009年国内外免疫学研究重要进展

刘 娟 曹雪涛 (第二军医大学免疫学研究所暨医学免疫学国家重点实验室,上海200433)

·特稿·

2009年国内外免疫学研究重要进展

刘 娟 曹雪涛 (第二军医大学免疫学研究所暨医学免疫学国家重点实验室,上海200433)

曹雪涛,1964年出生,教授,中国工程院院士。现任第二军医大学副校长和免疫学研究所所长、医学免疫学国家重点实验室主任,兼任浙江大学免疫学研究所所长、中国免疫学会理事长、亚太免疫学联盟副主席、国家973免疫学项目首席科学家、863计划医药生物技术领域专家、国家自然科学基金免疫学创新团队项目负责人。任《中国肿瘤生物治疗杂志》主编、《中国免疫学杂志》副主编、Cellular and Molecular Immunology共同主编,J Immunol、J Biol Chem、Eur J Immunol、Cancer Immunol Immunother、Mol Immunol、Cancer Science、Gene Therapy、Cell Res等杂志编委。

从事免疫识别与免疫调节的基础研究、肿瘤的免疫与基因治疗的应用研究。研究了树突状细胞参与免疫应答的机制及其来源的新分子(自主发现的22种新型分子得到HUG O命名);分析了巨噬细胞T LR信号触发与调控细胞因子与干扰素产生的分子机制;发现了一种具有重要免疫负相调节功能的树突状细胞新型亚群并研究了其性质与分子机制,观察到成熟树突状细胞能够在基质微环境中进一步增殖和分化,从而对成熟树突状细胞是终末细胞的传统免疫学观点提出了挑战;将树突状细胞激活免疫应答的理论研究结果指导临床实践,以树突状细胞瘤苗为基础的“序惯性免疫化疗”经SFDA的批准应用于临床Ⅱ期试治晚期肿瘤患者。以通讯作者在Nature Immunology、Immunity、Blood、J Immunol、Cancer Res、J Biol Chem等SCI收录的国外杂志发表论文173篇(>10分20篇)。与国内外学者合作在Nature Medicine等发表SCI收录论文16篇。论文被SCI他引2 200余次。编写和共同主编专著3部,参编10部。以第一完成人获得国家Ⅱ类新药证书2个、授权的国家发明专利10余项。培养的8名博士生获得全国优秀博士论文。

2009年是国际免疫学界取得丰硕成果的一年,经过科学家们坚持不懈而卓有成效的工作,免疫学在过去的一年中取得了一系列令人振奋的突破性进展,对于帮助人们通过免疫学的视角和方法加深对疾病发生发展机制的理解及疾病防治起了积极的推动作用。这些突出研究进展即包括了对免疫学科体系中的基础性关键理论——如天然免疫识别机制、新型免疫细胞亚群的功能特征以及免疫调控机制的拓展及深入,亦涵盖了对交叉学科中的免疫学热点,如MicroRNA在免疫细胞分化发育及免疫应答调控中发挥作用的深入研究。2009年同样是我国免疫学取得巨大飞跃的一年,我国学者在免疫学研究领域中取得了一系列的有国际影响力的创新性研究工作,受到了国际同行的高度关注。本文中,笔者将对2009年国内外免疫学研究的热点和重要进展、特别是几个免疫学前沿领域的突出研究成果进行简要总结与叙述。

刘 娟,女,1986年出生。2007年毕业于北京大学医学部临床医学专业,同年师从曹雪涛教授,攻读免疫学硕士学位。目前从事自身免疫病发病机制的研究,主要研究方向为免疫应答及其调节机制。

1 2009年国外免疫学重要研究进展

[Abstract]reg作为T细胞亚群中一群发挥负向调控作用的细胞,对维持机体免疫稳态发挥重要作用,对其表型特点、发生机制及作用特点已有了较为深入的了解。近来,Miyara等[6]报道,Foxp3+CD4+Treg本身具有异质性,根据表型和功能特点可区分为三个“亚亚群”,其中 CD45RA+FoxP3lo静息 Treg(rTreg)和CD45RA-FoxP3hi活化 Treg(aTreg)具有免疫抑制功能,而CD45RA-FoxP3loTreg则不具有免疫抑制功能。研究对于认识正常及疾病状态下Treg各组分之间如何发挥相互作用并发挥功能,以及如何针对特定的亚群体加以干预提供了理论基础[7]。

滤泡性辅助T细胞(T follicular helper cells,T fh)被认为是一群区别于Th1以及Th2的新型T细胞亚群,表现在其表达趋化因子受体CXCR5,定位于淋巴组织的B细胞淋巴滤泡,并通过分泌IL-21促进体液免疫应答[8]。最新研究表明,共刺激分子ICOS能够在T fh及Th17发育过程中调节IL-21的表达,而IL-21对于T fh的分化发育具有关键作用[9-11]。定义新型细胞亚群的重要条件之一是鉴定其独特的转录调控因子,研究表明,转录因子Bcl-6对于T fh的分化发育是充分而且必需的,过表达Bcl-6可以促进T fh相关基因表达并抑制其他T细胞亚群的分化,而Bcl-6缺失的T细胞则表现出减弱的T fh发育及生发中心反应,以及相应的其他T细胞亚群的恢复。相应地,Bcl-6的拮抗剂Blimp-1则具有抑制T fh发育及抗体产生的作用[12-14]。另外的研究表明,体内那些表达与抗原肽-MHCⅡ类分子复合物具有最高结合力的TCR的T辅助细胞会优先发育成为抗原特异性的T fh[15]。当然,关于T fh与其他各经典T细胞亚群之间的关系尚有许多等待解决的问题,T fh的功能紊乱与免疫缺陷以及自身免疫病的发生发展的关系也值得深入研究。

[Abstract]细胞作为产生保护性抗体参与体液免疫的细胞,亦可分化为不同亚群参与到机体的正向免疫效应及负向免疫调控过程中。对于具有不同表型、功能特点的B细胞亚群,特别是具有免疫抑制功能的调节性B细胞的研究正得到越来越多的关注。Yanaba等[16]继定义了一群CD1Dhicd5+的调节性B细胞亚群,并证实其能通过分泌IL-10抑制T细胞介导的过敏性应答反应之后,不久前更证实了该群IL-10分泌的B细胞(B10 cells)在体内的发育及功能成熟需要抗原受体的多样性以及T LR配体的活化[17]。对该群细胞的起源及分化途径的认识还需要更深入的研究,相信这一新的领域将对从B细胞找到新的靶点来控制免疫反应提供新的方向。

NK细胞通过分泌促炎因子和介导细胞杀伤执行着固有免疫细胞的使命,但对其亚群的表型、功能以及与疾病关联的分析尚不深入。Satoh-Takayama在2008年12月的Immunity上率先报道了一类新型的分泌IL-22的肠道NK p46+细胞在粘膜天然免疫中发挥重要作用[18],紧接着,在2009年1月的Nature Immunology上同期发表了三篇关于此NK细胞亚群的报道[19-21]。他们的研究共同提示,人类和小鼠的肠道粘膜固有层存在着一群 NK p46+RORγt+NK1.1loCD3-细胞亚群,该群细胞具有倾向于不成熟NK细胞的表型特点,也降低了NK细胞传统的脱颗粒及产生IFN-γ的能力,重要的是其表达淋巴组织诱导细胞(LTi cell)的表面标志CD127和c-kit,并接受转录因子RORγt的调控。进一步研究证实肠道NK p46+RORγt+NK1.1loCD3-细胞高分泌 IL-22,而非IL-17。肠道NK p46+CD3-cell在肠道环境的作用下有着独特的表型及功能特点,在淋巴组织生成、肠道免疫及组织修复中可能起着重要作用。该研究进展使我们对位于皮肤与粘膜的NK细胞亚群有了更深入的认识,更为我们进行细胞表面标志及其与细胞功能状态的关系的研究提供了全新的思路[22]。

[Abstract]PC识别并摄取抗原是免疫启动的第一道环节,进而一方面可通过激活T、B淋巴细胞激活特异性免疫应答,另一方面也可经诱导调节性T细胞或清除相应的T细胞克隆而达到免疫抑制或诱导免疫耐受的作用。关于DC不同亚群的表型及功能特点屡见报道。近来,Farrand等[23]和Henri等[24]报道了langerin+CD8α+DC是交叉提呈全身性抗原的关键细胞,Keller等[25]证实CD8α+DC能够交叉递呈外来的病毒样颗粒抗原(virus-like particles,VLP)。

1.2 天然免疫识别研究进展 天然免疫是机体抵抗病原微生物入侵的第一道防线,通过相应的模式识别受体(pattern recognition receptors,PRRs)识别细胞、病毒等微生物,激发特异性免疫应答,或在特定条件下维持免疫系统的耐受。近年来,PRRs的各成员,包括T oll样受体家族(T oll-like receptors,T LRs)、维甲酸诱导基因Ⅰ样受体家族[retinoic-acid-inducible geneⅠ(RIG-Ⅰ)-like receptors,RLRs]、核苷酸结合寡聚化结构域样受体家族[nucleotide-binding oligomerization domain(NOD)-like receptors,NLRs]等的结构基础及调控机制成为又一研究热点。

NLRs(NOD-like receptors)是一类重要的识别胞内细菌成分的模式识别受体,不同的NLRs经由不同的效应结构域通过组装形成炎性复合体(inflammasome)激活下游的caspase-1以促进IL-1β及IL-18的剪切和成熟[26]。最新,Sabbah等[27]报道核苷酸结合寡聚化结构域2(nucleotide-binding oligomerization domain 2,Nod2)可识别胞内病毒ssRNA,通过结合线粒体上的MAVS,激活IRF-3,促进IFN-β产生参与机体抗病毒免疫,这补充了以往对于NLRs仅参与抵抗胞内细菌感染的认识。

除去通过诱导Ⅰ型干扰素产生激发机体抗病毒免疫应答的胞内病毒 RNA受体,包括 RIG-Ⅰ(retinoic acid-inducible geneⅠ)和MDA5(melanoma differentiation-associated gene 5),科学家又先后发现了三类识别病毒DNA的模式识别受体,他们分别是DNA依赖的干扰素调节因子激活物(DNA dependent activator of IFN-regulatory factors,DAI)、黑色素瘤缺失因子2(absent in melanoma 2,AIM2)、DNA依赖性RNA聚合酶 Ⅲ(DNA-dependent RNA polymeraseⅢ,PolⅢ)。近期,据 Fernandes-Alnemri[28]、Hornung[29]、Bürckstümmer等[30]报道,AIM2在结合胞内DNA之后,可通过与含有CARD的凋亡相关微粒样蛋白(apoptosis-associated speck-likeprotein containing a CARD,ASC)结合,形成炎性复合体,活化NF-κB和caspase-1,促进促炎因子的分泌。此研究提示AIM-2是一个重要的下游形成炎症复合物的胞内DNA感应器,然而,该效应并不能直接诱导IFN-β的产生。进而,Ablasser等[31]和Chiu等[32]的报道填补了这一遗憾。他们证实了一类新的胞内DNA识别受体——RNA多聚合成酶Ⅲ(PolⅢ)能够识别细菌及病毒释放的存在于胞内的poly(dA:dT)DNA,并将其转化为5′-ppp dsRNA,继而经由RIG-Ⅰ途径诱导IFN-β的产生,抑制PolⅢ可以抑制由DNA转染或者DNA病毒感染所导致的IFN-β产生。随着越来越多新的DNA、RNA受体的发现,科学家继续深入研究体内是否存在任何机制能够整合这套核酸识别系统。近来,Y anai等[33]证明了高迁移率族蛋白(high-mobility group box,HMG B)能够广泛感知具有免疫原性的核酸,此过程对于启动下游的天然免疫应答起关键作用。

1.3 MicroRNA参与免疫细胞成熟、免疫应答调控的研究进展 MicroRNA是一类高度保守、长度约21～25个碱基的非编码蛋白质的寡聚核苷酸,通过作用于蛋白编码的mRNA的3′非翻译区,在转录后水平调控基因表达。已有研究表明,miR-17-92 cluster、miR-150、miR-155、miR-181以及miR-223在髓系及淋巴细胞成熟、增殖、分化过程中起重要作用[34]。MicroRNA参与免疫应答调控近期也成为研究的热点,如miR-9,miR-146a以及miR-155等被证明能够负向调节天然免疫应答。较有代表性的是Bazzoni等[35]报道,人类单核细胞和中性粒细胞经LPS活化后能够诱导miR-9的表达,而miR-9又能通过抑制NF-κB1转录转而负向调控该炎症效应。Ceppi等[36]的工作证明了在活化的人类单核细胞来源的DC中, miR-155能直接作用于T LR/IL-1通路中的TAB2蛋白,进而负向调控促炎因子产生。同样,科学家也关注着MicroRNA在适应性免疫应答中的作用,已有报道显示了miR-155及miR-181a对于T细胞免疫应答的重要作用。值得一提的是近期,Lu[37]和 K ohlhaas等[38]报道胸腺发育过程中的Foxp3的表达伴随着miR-155的表达升高,继而通过抑制SCOS-1维持了Treg在非淋巴减少环境下的竞争活力及由 IL-2-STAT5途径介导的增殖活性,而并不影响Treg的免疫抑制功能。可见,MicroRNA在众多环节影响着免疫应答,值得更多深入的研究。关于MicroRNA参与疾病发生发展的研究也为免疫相关疾病的治疗带来了新的曙光。

1.4 免疫相关疾病发病机制研究进展 免疫系统的紊乱与许多疾病的发生发展密切相关,包括自身免疫病、过敏性疾病、免疫缺陷病、感染、肿瘤等。对其发病机制的认识一直是免疫学界研究的热点和重点,如越来越多的研究证明IL-23/IL-17途径在如炎症性肠病(Inflammatory bowel disease,IBD)、类风湿性关节炎(Rheumatoid arthritis,RA)、过敏性疾病,如哮喘,以及病原体感染等的发生发展中发挥重要作用[39-42]。

1.5 免疫预防与治疗新进展 医学的基础理论研究的最终目标是能够服务于临床疾病防治及人类健康,免疫学家不遗余力地希望通过多种免疫学的手段,如抗体、重组细胞因子、疫苗、微生物制剂等解决困扰人类的重大疾病,如恶性肿瘤、传染性疾病、自身免疫病等。目前治疗性疫苗的研制工作在慢性乙型肝炎、类风湿性关节炎等多个领域广泛开展,基因疫苗也积极开展在抗感染、抗肿瘤方向,新型疫苗佐剂的研发大大提高了疫苗接种的效率。新一代高效抗体药物不断涌现,在器官移植、白血病、自身免疫病等多种疾病中发挥显著疗效,2009年,美国FDA新批准上市的抗TNF-α单克隆抗体G olimumab[43],已被用于临床治疗风湿性关节炎、强直性脊柱炎及银屑性关节炎。值得一提的是,2009年甲型H1N1流感疫苗的上市和使用为有效控制全球范围内的甲流蔓延发挥了关键作用。

2 2009年国内免疫学重要研究进展

过去的一年中,我国多个免疫学实验室和学者在基础免疫学与临床免疫学研究方面取得了一系列进展,令国际同行关注的高水平工作和亮点很多,为中国免疫学研究走向世界又奠定了更加深厚的基础。限于篇幅,笔者选取部分代表性的具有一定特色的研究工作加以介绍。

2.1 分子免疫学前沿探索有新进展 厦门大学生命科学院韩家淮研究小组在肿瘤坏死因子(TNF)触发的细胞坏死与凋亡的研究方面取得了突破性进展[44]。他们观察到TNF能引发两株遗传背景几乎相同的NIH-3T3细胞系分别表现出细胞凋亡和细胞坏死,然后通过遗传学和分子生物学手段,他们发现受体相互作用蛋白3(RIP3)是导致TNF诱导下两株细胞选择不同死亡方式的主因,即RIP3是TNF诱导的细胞凋亡与细胞坏死相互转换的分子开关。RIP3不会影响RIP1介导的细胞凋亡,但却是RIP1介导的细胞坏死所必需的,同时caspase的广谱性抑制剂zVAD所导致的细胞坏死也需要RIP3的参与。研究发现,RIP3是通过调节能量代谢而介导细胞坏死的。RIP3能够与细胞能量代谢途径的三个关键酶——糖原磷酸化酶(PYG L)、谷氨酰胺合成酶(G LUL)以及谷氨酸脱氢酶(G LUD1)发生相互作用并增强这些酶的活性,促使细胞充分利用糖原和氨基酸(谷氨酸或谷氨酰胺)作为代谢底物,致使细胞的整个能量代谢往前推进,并在旺盛的电子传递链上产生过量的具有细胞毒性的活性氧(ROS),从而导致细胞坏死。该研究成果发表在2009年8月的Science杂志上。

开展抗原提呈机制研究既是基于树突状细胞免疫治疗和理性设计治疗性疫苗的基础,同时有助于阐明慢性病毒感染和肿瘤病人的免疫抑制机制。树突状细胞对外源性抗原加工处理,最后形成MHCⅠ类分子抗原肽复合物转运到细胞膜表面,才能有效地活化细胞毒性T淋巴细胞,启动机体免疫应答。在此抗原提呈过程中包括两个胞内囊泡转运环节:①外源抗原吞噬体逐步酸化成熟;②抗原表位肽-MHCⅠ类分子复合物回运到细胞膜。由于吞噬体逐步酸化成熟到溶酶体是其内容物完全降解的过程,抗原表位肽-MHCⅠ类分子复合物从吞噬体系统转运出来,进入回运途径是外源抗原交叉递呈过程中的一个关键步骤。鉴于Rab蛋白和其效应分子在内吞囊泡系统执行着中心调动功能,为研究树突状细胞抗原提呈过程的囊泡转运,第三军医大学免疫学研究所吴玉章研究小组构建了针对57个Rab分子的siRNA慢病毒载体,逐一观察Rab分子对树突状细胞交叉提呈的影响,鉴定12个交叉提呈相关的Rab分子,发现Rab3b阳性的回运囊泡参与树突状细胞的交叉提呈过程。同时观察到内化MHCⅠ类分子存储在筛选的Rab3b分子阳性囊泡中,进一步证明Rab3b阳性的回运内吞体参与交叉提呈过程的囊泡转运过程,为理解疫苗抗原提呈的分子调节机制奠定基础[45]。该研究首次鉴定了12个与抗原交叉提呈相关的Rab分子,为国内外相关研究提供了线索和新的提示;在此基础上,首次定义了一个与抗原交叉提呈中MHCⅠ类分子-抗原肽复合物转运相关的Rab3b/3c囊泡及其途径,该途径的鉴定为疫苗的设计提出新思路,促进MHCⅠ类分子-抗原肽向Rab3b/3c囊泡的转运将有利于提高疫苗的提呈效率,并有效地激发机体免疫应答,清除病原微生物和病毒感染细胞。该研究结果发表在PNAS。

2.2 MicroRNA与免疫调控的研究取得突破 MicroRNA在免疫相关性疾病包括自身免疫疾病发生发展中的作用及其机制探讨是个研究热点。中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所裴钢研究小组及他们的合作者研究了MicroRNA多发性硬化症(multiple sclerosis,MS)中的作用[46]。众所周知,MS是一类病因复杂又缺乏有效的治疗手段的中枢神经系统自身免疫疾病,MS疾病的病理表现为中枢神经系统的急性炎症并导致脱髓鞘发生,是导致年轻人无创性神经系统瘫痪以及残疾的最重要的诱因之一。近年来免疫学家发现,Th-17细胞的大量诱导及其对病灶部位的主动入侵能加速诱发组织损伤。因此,深入理解和揭示Th17细胞的调控分子机制对于诊断、治疗包括MS在内的自身免疫疾病具有重要意义。他们发现一种非编码小RNA(miR-326)在MS病人的Th17细胞中特异性上调,证实在实验性自身免疫脑脊髓炎(EAE)小鼠(MS模型小鼠)中提高miR-326水平会加重EAE病情,而抑制该小RNA水平则能显著减轻病情。他们同时报道miR-326能通过直接抑制负转录调控因子Ets-1的表达,促进小鼠的外周淋巴结以及中枢病灶部位Th17细胞的分化。该研究成果在2009年12月的Nature Immunology杂志发表后在国际上得到同行的高度评价,美国西南医学中心Stephen D Miller教授[47]认为“此项研究的一个令人鼓舞的地方是发现miR-326可以作为一种生物标签来标记活动性MS的发展进程”,“鉴于中枢器官组织和组织液的获得十分困难,利用miR-326作为诊断工具将有广泛的临床应用前景”。

2.3 天然免疫识别与抗病毒免疫应答分子的机制研究有新的认识 目前T LR和RIG-Ⅰ信号传导和调控机制是天然免疫的研究热点之一,有许多分子被证明参与调节T LR诱导的MyD88依赖的和MyD88非依赖TRIF依赖的,以及RIG-I/MAVS信号传导过程,但是各个环节的详细的调节机制需要进一步深入的研究。Ⅰ型干扰素在抗病毒感染的免疫过程中发挥着重要的作用,而其分子调节机制仍然不是完全清楚。北京大学生命科学院蒋争凡研究小组发现在细胞中存在一条由PCBP2-AIP4介导的蛋白质降解途径来负调控固有免疫过程中关键分子MAVS/ VISA/IPS1/Cardif的蛋白水平,以降低或避免病原微生物感染引发的机体过度反应[48]。PCBP2与MAVS在病毒感染后共定位于线粒体,通过招募E3连接酶AIP4与MAVS结合,经泛素化-蛋白酶体途径介导MAVS降解,从而下调细胞Mda5/RIG-Ⅰ通路的抗感染反应;PCBP2表达的下调能够显著增强Ⅰ型干扰素的产生。AIP4-/-的 MEF细胞在病毒感染后, MAVS不能被降解,因而表现出非常过度而持久的固有免疫反应,这可能是AIP4缺陷型小鼠发生自身免疫病与多器官慢性炎症的重要原因。这项发现为病原微生物感染而导致的自身免疫性疾病、多器官慢性炎症提供了可能的致病机制解释,为人类对上述疾病的诊治提供了一个新思路,上述研究成果发表于2009年12月Nature Immunology。另外,他们还发现一个定位于内质网膜、可强烈诱导Ⅰ型干扰素产生的基因ERIS,并证明该基因对胞浆内的病源微生物DNA(cytoplasmic DNA)引发的抗感染途径起非常重要的作用,研究结果发表于PNAS[49]。

病毒感染后诱导Ⅰ型干扰素表达的信号转导过程受到严密调控,因为如果Ⅰ型干扰素表达过多,会引起过激和持续的免疫反应并进而引起自身免疫疾病。另外,正常细胞在没有病毒感染的情况下并不表达Ⅰ型干扰素。因此,Ⅰ型干扰素表达是如何受到负调控的也是抗病毒天然免疫领域的重要研究内容。在以往几年发现了在病毒感染诱导Ⅰ型干扰素表达的信号转导过程中的关键接头蛋白VISA和MITA的基础上,武汉大学生命科学院舒红兵研究组又进一步发现了E3泛素连接酶RNF5在病毒感染后,通过泛素化接头蛋白MITA而促进其降解,从而抑制病毒感染诱导Ⅰ型干扰素表达的信号转导,此研究结果发表于2009年3月的Immunity[50]。此外,他们还发现病毒诱导的主要下游蛋白 ISG56能够阻断VISA相关复合物从而抑制病毒感染诱导的Ⅰ型干扰素表达,该结果发表于PNAS[51]。这些研究有助于了解细胞抗病毒反应的分子调控机制。

机体免疫系统在识别病毒的入侵之后如何启动有效的免疫应答反应以抵御病毒感染?又如何在清除病毒的同时控制伴随的炎症反应从而使得机体能够有效清除病毒却不损伤正常组织?有哪些重要的免疫细胞与免疫分子参与此免疫识别与免疫调节过程?这是长期以来国际免疫学界极为关注的重大科学问题。TBK1-IRF3通过在Ⅰ型干扰素的产生中发挥非常重要的作用,但是该通路的调节尤其是翻译后调节机制缺乏深入研究。针对这个科学问题,第二军医大学免疫学研究所暨医学免疫学国家重点实验室曹雪涛研究小组独立发现了一种新型泛素化酶Nrdp1(neuregulin receptor degradation protein-1)能够通过选择性促进巨噬细胞和树突状细胞等产生Ⅰ型干扰素而抑制炎症性细胞因子产生、从而帮助机体有效清除病毒感染并减弱炎症损害,提出了机体免疫细胞抗御病毒感染和控制炎症反应的新型免疫调节分子机制[52]。Nrdp1是该研究小组于1998年从人的树突状细胞基因文库中率先独立克隆了一个新型分子,当时发现该分子与细胞死亡有关而将之命名为死亡抵抗蛋白,3年后国外学者陆续报道了该分子的小鼠同源分子,将之命名为Nrdp1等数个名称,并证明其与肿瘤细胞的凋亡与肿瘤形成机制有关。该课题组积极探索该分子是否还有新的免疫功能,研究发现,该分子作为一种新型泛素化酶能够直接结合在免疫识别与免疫调节中起重要作用的两个信号分子(称为MyD88和TBK1),通过不同位点介导的泛素化过程而促进MyD88降解却激活TBK1,从而抑制了MyD88信号通路触发巨噬细胞等的炎症性细胞因子的产生却促进了TBK1信号通路触发的Ⅰ型干扰素的产生。通过转基因小鼠的体内试验,证明了Nrdp1可以通过选择性促进病毒感染所诱导的Ⅰ型干扰素产生而抑制炎症性细胞因子产生,从而帮助机体有效清除病毒感染并减弱炎症损害。因为在天然免疫识别与免疫调节领域开展了系列研究,曹雪涛应邀在2009年第10期Nature Immunology为同期该杂志和近期CELL发表的美国和德国两个研究小组的研究论文撰写了天然免疫识别新机制的评论[53],介绍了有关机体如何识别DNA病毒以产生干扰素免疫应答的新机制,并对免疫识别与免疫调控研究领域的近年来国际前沿工作进行了总结与分析,通过自行绘制的一张示意图,归纳了该领域的研究进展,同时提出了此研究领域目前尚未解决、有待于进一步探索和深入研究的六方面研究内容和未来方向。

2.4 免疫调控与免疫相关性疾病的分子与细胞机制研究更加深入 NK细胞是肝脏中重要的天然免疫细胞,占肝脏淋巴细胞总数的30%～40%。研究提示NK细胞参与了人类肝炎发病的过程。在小鼠模型也发现NK细胞过度活化会导致肝脏损伤。中国科技大学免疫学研究所田志刚研究小组最近发现了NK细胞和Kupffer细胞协同介导PolyI:C/D-GalN诱发的暴发性肝炎的分子机制[54]。他们通过给小鼠同时注射PolyI:C和D-GalN,建立了一种新的暴发性肝炎模型,发现:①PolyI:C和D-GalN诱导的暴发性肝损伤依赖NK细胞的存在。PolyI:C/D-GalN能够诱导大量的NK细胞在肝脏聚集并高度活化。体内清除NK细胞后,PolyI:C/D-GalN诱导的肝脏损伤明显降低。PolyI:C/D-GalN同样能够在SCID鼠中引发严重的肝脏损伤。②该小鼠模型中NK细胞的活化依赖 Kupffer细胞的存在。Kupffer细胞清除后无法诱发暴发性肝炎,并且伴随肝脏NK细胞比例降低,分泌IFN-γ的NK细胞也明显减少。③NK细胞分泌的IFN-γ和Kupffer细胞分泌的TNF-α协同诱导肝脏损伤。该模型血清 IFN-γ和TNF-α显著增多。中和体内TNF-α或在IFN-γ缺陷小鼠无法诱发暴发性肝炎。胞内细胞因子染色实验证明IFN-γ主要是由肝脏中的NK细胞分泌,TNF-α主要由Kupffer细胞分泌。④NK细胞和Kupffer细胞通过NKG2D/Rae1相互识别是主要分子机制。该模型中 Kupffer细胞表达NKG2D配体明显增加,NK细胞表面的NKG2D表达保持于高水平。体内外实验表明阻断NKG2D/ Rae1识别后,PolyI:C/D-GalN诱导的肝脏损伤明显减弱和NK细胞分泌IFN-γ明显下降。本文首次描述了肝脏中的NK细胞和巨噬细胞通过Rae1和NKG2D的识别协同诱导肝脏损伤,该发现对于揭示天然免疫识别在肝脏损伤中的作用有重要意义。该研究结果发表于2009年3月的Hepatology。该研究小组还发现T LR9配体CpG可通过活化Kupffer细胞募集并活化肝脏NKT细胞从而加重Con A诱发的小鼠急性肝免疫损伤[55]。他们发现在 T LR9的配体CpG处理后,小鼠肝脏NKT细胞的数目增加,细胞CD69和FasL表达上升,分泌细胞因子能力和对肝细胞的天然杀伤能力增强。清除小鼠体内巨噬细胞后,CpG对肝脏NKT细胞的作用被明显削弱。CpG处理过的巨噬细胞及其细胞上清都可以增强肝脏NKT细胞对肝细胞的杀伤。进一步的实验表明,anti-IL-12中和性抗体能够抑制此效应。这些结果提示巨噬细胞对肝脏NKT细胞的作用依赖细胞间接触和可溶性因子的共同作用,并表明CpG对Con A诱发的NKT介导的小鼠急性肝损伤具有明显的促进作用,该结果发表于The Journal of Immunology。这些研究结果对于人们深入认识NK与肝脏疾病提供了新的机制。

NK是固有免疫主要的效应细胞之一,同时又在获得性免疫中起着重要的调节作用。NK细胞的活性受到活化信号和抑制信号的精细调节。最近的报道显示,CD11b分子的表达能够负向调控免疫应答和炎症反应,在维持免疫耐受中发挥着重要作用,但其机制仍然不清楚。CD11b分子表达于NK细胞,但是CD11b的表达对于NK细胞功能的作用尚不清楚。曹雪涛研究小组发现了一种负反馈调控NK细胞功能的分子机制。研究发现CD11b分子随着NK细胞的分化成熟或刺激活化表达上调。通过CD11b-和CD11b+NK细胞的对比研究发现,CD11b +的NK细胞的表型相对更为成熟,杀伤活性明显高于CD11b-的NK细胞。CD11b的阻断性抗体能够明显提高NK细胞的杀伤活性,并能够明显地提高T LR3配体 Poly I:C刺激下 IFN-γ和颗粒酶 B (granzyme B)的产生,表明CD11b分子对NK细胞的功能具有负向调控的作用。给予小鼠 T LR3配体Poly I:C注射后,与野生型相比,CD11b缺陷的小鼠募集到肝脏的NK细胞更多,肝脏分离出来的NK细胞具有更强的杀伤活性,同样,其产生的IFN-γ和颗粒酶B更多,与之相一致,CD11b缺陷的小鼠肝脏损害更为明显,表现为血清谷丙转氨酶、谷草转氨酶和IFN-γ明显高于野生型小鼠,CD11b缺陷的小鼠肝脏组织损害也更为严重,表明NK细胞表面的CD11b分子能够明显地降低PolyI:C诱导的小鼠肝损害。该研究阐释了CD11b为NK细胞负反馈调节分子,及其发挥调节作用的分子机制和信号传导机制[56]。研究结果发表于2009年11月的Hepatology。此外,该研究小组证明Fibronectin能够通过CD11b/Src/βcatenin途径活化 ERK上调Bcl-2的表达从而维持NK细胞的生存,找到了生理条件下小鼠NK细胞体内存活的因素之一,这为开展NK细胞的体外研究提供支持生存的条件。该研究结果发表在Blood[57]。

2.5 在感染与肿瘤等疾病的临床免疫学机制研究方面 解放军第三○二医院王福生研究小组2009年在病毒性肝炎和艾滋病临床免疫学研究方面取得了实质性进展,而且在学术观点上有所创新。他们首次报道了慢性乙肝患者外周血内Th17细胞的数量和 IL-17水平明显升高,升高的 Th17与转氨酶(ALT)水平、病毒载量呈显著正相关,并且Th17细胞在慢性乙肝相关的肝衰竭病人体内进一步升高。同时,他们发现慢性乙肝患者肝组织中有大量的Th17细胞浸润,并证实IL-17通过激活单核细胞和mDC细胞,使之分泌大量的促炎症细胞因子,进而引起肝脏病理变化。这些发现提示增加的Th17细胞可能加剧了慢性乙肝患者肝脏的病理损伤。研究结果刚刚发表于Hepatology[58]。该课题组还从人体遗传因素方面分析了CD24基因多态性对慢性乙肝临床进展的作用,发现CD24基因的P170(T)等位基因的高表达增加了HBV感染后慢性化的风险[59]。该课题组结合临床实践和当今研究进展,提出了慢性乙肝抗病毒治疗的“爬坡假说”,受到了本领域专家的关注。该假说强调了免疫调节治疗的重要性,有助于临床医生针对慢性乙肝抗病毒治疗的具体情况,设计优化的联合治疗方案。以上研究结果连续发表于近期的Hepatology。此外,他们还发现在急性乙型肝炎临床转归过程中,共抑制分子PD-1的动态表达能够影响HBV特异性记忆性CD8+T细胞形成,并阐明了相关的机制[60]。

以往关于肿瘤免疫的研究大多集中于免疫抑制或逃逸,但是很多人体肿瘤均起源于慢性炎症组织;而且肿瘤通常可在局部诱导免疫活化及炎症反应来帮助其进展。中山大学生命科学院郑利民研究小组以肝癌为模型研究了单核巨噬细胞参与肿瘤免疫编辑的新机制,他们结合临床样本和体外实验研究,发现实体瘤可利用单核巨噬细胞(Mφ)在组织中迁移/分化的时空特性,来对Mφ进行动态的调控并使它们癌巢中呈免疫抑制表型,而在癌旁间质中则多呈活化状态。癌巢中的Mφ通过诱导调节性T细胞来抑制抗肿瘤免疫应答;而癌旁间质的活化Mφ可通过诱导Th17等趋炎症细胞的聚积,来促进肝癌的血管生成和转移[61]。他们同时发现间质中的活化Mφ通过表达PD-L1(又称为B7-H1)等分子来抑制特异性抗肿瘤免疫应答,从而代表了一种连接免疫活化与耐受的新机制[62]。这些研究结果表明:除了人们熟悉的免疫抑制之外,肿瘤还会“利用”趋炎症应答来促进其进展和转移。肿瘤活化Mφ一方面诱导Th17细胞增殖来促进炎症反应和血管生成,同时还表达PD-L1等抑制抗肿瘤免疫应答,从而将局部的炎症反应“化剑(抗肿瘤免疫)为犁(血管生成和组织重塑)”。这将有助于人们以新的思路来探讨免疫编辑在肿瘤进展过程中的作用,并为将“炎症反应”作为肿瘤分子分期和新型干预靶标奠定基础。相关报道已发表在 Hepatology和 The Journal of Experimental Medicine等国际刊物。

3 结语

由于篇幅所限,以上只是遴选了国际免疫学界在2009年一些具有代表性的创造性工作和成果,还有许多涵盖了免疫学几乎所有分支的重要研究成果不能一一列举,这些原创性的工作共同为免疫学乃至整个生命科学的理论进步奠定了坚实基础。回顾这些工作,我们可以看到,在过去的一年中,免疫学在基础理论研究更加拓宽和丰富,对免疫系统如何在复杂的内、外环境之中有序运作有了更加深入的认识;对如肿瘤、自身免疫病、慢性感染等重大疾病的发病机制的阐释及治疗策略的革新取得了长足进展;免疫学在生命科学中的重要意义日益彰显;与其他各生命学科的交叉、融合逐渐深入,研究的思路和视角更加系统和宏观。相信,经过免疫学家一如既往的追求与探索,脚踏实地的积累与沉淀,免疫学的发展必将为生命科学的发展直至人类文明进步提供强大动力!同时也有理由相信国内本土免疫学学者正朝着前沿尖端领域大步迈进并有可能经过若干年之后在某些研究领域或者研究方向上引领潮流。

1 Chung Y,Chang S H,Martinez GJet al.Critical regulation of early Th17 cell differentiation by interleukin-1 signaling[J].Immunity,2009;30(4): 576-587.

2 McGeachy MJ,Chen Y,Tato CMet al.The interleukin 23 receptor is essential for the terminal differentiationof interleukin 17-producing effector T helper cells in vivo[J].Nat Immunol,2009;10(3):314-324.

3 Yu C F,Peng WM,OldenburgJet al.Human plasmacytoid dendritic cells support Th17 cell effector function in response to T LR7 ligation[J].J Immunol,2010;184(3):1159-1167.

4 Isaksson M,ArdesjöB,RönnblomLet al.Plasmacytoid DCpromote primingof autoimmune Th17 cells and EAE[J].Eur J Immunol,2009,39 (10):2925-2935.

5 Wu S,Rhee KJ,Albesiano Eet al.A human colonic commensal promotes colon tumorigenesis via activationof T helper type 17 Tcell responses[J]. Nat Med,2009;15(9):1016-1022.

6 Miyara M,Y oshioka Y,K itoh Aet al.Functional delineation and differentiation dynamicsof human CD4+Tcells expressing the FoxP3 transcription factor[J].Immunity,2009;30(6):899-911.

7 Battaaglia M,Roncarolo M G.The fate of human Treg cells[J].Immunity,2009;30(6):763-765.

8 K ing C.New insights into the differentiation and function of T follicular helper cells[J].Nat Rev Immunol,2009;9(11):757-766.

9 Bauquet A T,Jin H,Paterson A Met al.The costimulatory molecule ICOS regulates the expressionof c-Maf and IL-21 in the development of follicular T helper cells and TH-17 cells[J].Nat Immunol,2009;10(2):167-175.

10 Vogelzang A,McGuire H M,Yu Det al.A fundamental role for interleukin-21 in the generation of T follicular helper cells[J].Immunity, 2008;29(1):127-137.

11 Nurieva R I,Chung Y,Hwang Det al.Generation of Tfollicular helper cells is mediated by interleukin-21 but independent of T helper 1,2,or 17 cell lineages[J].Immunity,2008;29(1):138-149.

12 Yu D,Rao S,Tsai L Met al.The transcriptional repressor Bcl-6 directs T follicular helper cell lineage commitment[J].Immunity,2009;31(3): 457-468.

13 Nurieva R I,Chung Y,Martinez GJet al.Bcl6 mediates the development of Tfollicular helper cells[J].Science,2009;325(5943):1001-1005.

14 Johnston R J,Poholek A C,DiT oro Det al.Bcl6 and Blimp-1 are reciprocal and antagonistic regulators of Tfollicular helper cell differentiation [J].Science,2009;325(5943):1006-1010.

15 Fazilleau N,McHeyzer-Williams L J,Rosen Het al.The function of follicular helper T cells is regulated by the strength of T cell antigen receptor binding[J].Nat Immunol,2009;10(4):375-384.

16 Yanaba K,Bouaziz J D,Haas KMet al.A regulatory B cell subset with a unique CD1dhiCD5+phenotype controls T cell-dependent inflammatory responses[J].Immunity,2008;28(5):639-650.

17 Yanaba K,BouazizJ D,Matsushita Tet al.The development andfunction of regulatoryB cells expressing IL-10(B10 cells)requires antigen receptor diversity and T LR signals[J].J Immunol,2009;182(12):7459-7472.

18 Satoh-Takayama N,Vosshenrich C A,Lesjean-Pottier Set al.Microbial flora drives interleukin 22 production in intestinal NK p46+cells that provide innate mucosal immune defense[J].Immunity,2008;29(6):958-970.

19 Cupedo T,Crellin N K,Papazian Net al.Human fetal lymphoid tissueinducer cells are interleukin 17-producingprecursors to RORC+CD127+natural killer-like cells[J].Nat Immunol,2009;10(1):66-74.

20 Luci C,Reynders A,Ivanov IIet al.Influence of the transcription factor RORgammat on the development of NK p46+cell populations in gut and skin[J].Nat Immunol,2009;10(1):75-82.

21 Sanos S L,Bui V L,Mortha Aet al.RORgammat and commensal microflora are required for the differentiation of mucosal interleukin 22-producing NK p46+cells[J].Nat Immunol,2009;10(1):83-91.

22 Malmberg KJ,Ljunggren H G.Spotlight on IL-22-producing NKcell receptor-expressing mucosal lymphocytes[J].Nat Immunol,2009;10(1): 11-12.

23 Farrand KJ,Dickgreber N,Stoitzner Pet al.Langerin+CD8alpha+ dendritic cells are critical for cross-priming and IL-12 production in response to systemic antigens[J].J Immunol,2009;183(12):7732-7742.

24 Henri S,Poulin L F,Tamoutounour Set al.CD207+CD103+dermal dendritic cells cross-present keratinocyte-derived antigens irrespective of the presence of Langerhans cells[J].J Exp Med,2010;207(1):189-206.

25 Keller SA,Bauer M,Manolova Vet al.Cutting edge:limited specialization of dendritic cell subsets for MHC class II-associated presentation of viral particles[J].J Immunol,2010;184(1):26-29.

26 Martinon F,Mayor A,Tschopp J.The inflammasomes:guardians of the body[J].Annu Rev Immunol,2009;27:229-265.

27 Sabbah A,Chang T H,Harnack Ret al.Activation of innate immune antiviral responses by Nod2[J].Nat Immunol,2009;10(10):1073-1080.

28 Fernandes-Alnemri T,Yu J W,Datta Pet al.AIM2 activates the inflammasome and cell death in response to cytoplasmic DNA[J].Nature, 2009;458(7237):509-513.

29 Hornung V,Ablasser A,Charrel-Dennis Met al.AIM2 recognizes cytosolic dsDNA andforms a caspase-1-activating inflammasome with ASC[J]. Nature,2009;458(7237):514-518.

30 Bürckstümmer T,Baumann C,Blüml Set al.Anorthogonal proteomic-genomic screen identifies AIM2 as a cytoplasmic DNA sensor for the inflammasome[J].Nat Immunol,2009;10(3):266-272.

31 Ablasser A,Bauernfeind F,Hartmann Get al.RIG-I-dependent sensing of poly(dA:dT)through the induction of an RNA polymerase III-transcribed RNA intermediate[J].Nat Immunol,2009;10(10):1065-1072.

32 Chiu Y H,Macmillan J B,Chen ZJ.RNA polymerase III detects cytosolic DNA and induces type I interferons through the RIG-I pathway[J]. Cell,2009;138(3):576-591.

33 Yanai H,Ban T,Wang Zet al.HMG B proteinsfunction as universal sentinels for nucleic-acid-mediated innate immune responses[J].Nature, 2009;462(7269):99-103.

34 Tsitsiou E,Lindsay M A.MicroRNAs and the immune response[J].Curr Opin Pharmacol,2009;9(4):514-520.

35 Bazzoni F,Rossato M,Fabbri Met al.Induction and regulatory function of miR-9 in human monocytes and neutrophils exposed to proinflammatory signals[J].Proc Natl Acad Sci USA,2009;106(13):5282-5287.

36 Ceppi M,Pereira P M,Dunand-Sauthier Iet al.MicroRNA-155 modulates the interleukin-1 signalingpathway in activated human monocyte-derived dendritic cells[J].Proc Natl Acad Sci USA,2009;106(8):2735-2740.

37 Lu L F,Thai T H,Calado D Pet al.Foxp3-dependent microRNA155 confers competitive fitness to regulatory T cells by targeting SOCS1 protein[J].Immunity,2009;30(1):80-91.

38 K ohlhaas S,Garden O A,Scudamore Cet al.Cutting edge:the Foxp3 target miR-155 contributes to the development of regulatory T cells[J].J Immunol,2009;182(5):2578-2582.

39 Abraham C,Cho J H.IL-23 and autoimmunity:new insights into the pathogenesisof inflammatory bowel disease[J].Annu Rev Med,2009; 60:97-110.

40 Cornelissen F,van Hamburg J P,Lubberts E.The IL-12/IL-23 axis and its role in Th17 cell development,pathology and plasticity in arthritis[J]. Curr Opin Investig Drugs,2009;10(5):452-62.

41 Annunziato F,Cosmi L,Liotta Fet al.Type 17 T helper cells-origins, features and possible roles in rheumatic disease[J].Nat Rev Rheumatol, 2009;5(6):325-331.

42 Wakashin H,Hirose K,Iwamoto Iet al.Role of IL-23-Th17 cell axis in allergic airway inflammation[J].Int Arch Allergy Immunol,2009;149 Suppl 1:108-112.

43 Yazici Y.Treatment of rheumatoid arthritis:we are getting there[J]. Lancet,2009;374(9685):178-180.

44 Zhang D W,Shao J,Lin Jet al.RIP3,an energy metabolism regulator that switches TNF-induced cell death from apoptosis to necrosis[J].Science,2009;325(5938):332-336.

45 Zhou J,Zhang J,Li Jet al.The GTPase Rab3b/3c-positive recycling vesicles are involved in cross-presentation in dendritic cells[J].Proc Natl Acad Sci USA,2009;106(37):15801-15806.

46 Du C,Liu C,KangJ,Zhao Get al.MicroRNA miR-326 regulates TH-17 differentiation and is associated with the pathogenesisof multiple sclerosis [J].Nat Immunol,2009;10(12):1252-1259.

47 Martin A J,Zhou L,Miller S D.MicroRNA-managing the TH-17 inflammatory response[J].Nat Immunol,2009;10(12):1229-1231.

48 Y ou F,Sun H,Zhou Xet al.PCBP2 mediates degradationof the adaptor MAVS via the HECT ubiquitin ligase AIP4[J].Nat Immunol,2009;10 (12):1300-1308.

49 Sun W,Li Y,ChenLet al.ERIS,an endoplasmic reticulum IFN stimulator,activates innate immune signaling through dimerization[J].Proc Natl Acad Sci USA,2009;106(21):8653-8658.

50 Zhong B,Zhang L,Lei Cet al.The ubiquitin ligase RNF5 regulates antiviral responses by mediating degradation of the adaptor protein MITA [J].Immunity,2009;30(3):397-407.

51 Li Y,Li C,Xue Pet al.ISG56 is a negative-feedback regulator of virustriggered signaling and cellular antiviral response[J].Proc Natl Acad Sci USA,2009;106(19):7945-7950.

52 Wang C,Chen T,ZhangJet al.The E3 ubiquitin ligase Nrdp1 preferentiallypromotes T LR-mediated type I interferon production[J].Nat Immunol,2009;10(7):744-752.

53 Cao X.New DNA-sensing pathway feeds RIG-I with RNA[J].Nat Immunol,2009;10(10):1049-1051.

54 Hou X,Zhou R,Wei Het al.NKG2D-retinoic acid early inducible-1 recognition between natural killer cells and Kupffer cells in a novel murine natural killer cell-dependent fulminant hepatitis[J].Hepatology, 2009;49(3):940-949.

55 Jiang W,Sun R,Zhou Ret al.T oll-like receptor 9 activation aggravates concanavalin A-induced hepatitis via promoting accumulation and activation of liver CD4+NKT cells[J].J Immunol,2009;182(6):3768-3774.

56 Zhang M,Han Y,Han Cet al.Beta2 integrin CD11b attenuates polyinosinic:polycytidylic acid-induced hepatitis via negatively regulating NK cell functions[J].Hepatology,2009;50(5):1606-1616.

57 Zhang T,Liu S,Yang Pet al.Fibronectin maintains survival of mouse NKcells via CD11b/Src/β-catenin pathway[J].Blood,2009;114(19): 4081-4088.

58 ZhangJ Y,Zhang Z,Lin Fet al.Interleukin-17-producing CD4(+)T cells increase with severity of liver damage in patients with chronic hepatitis B[J].Hepatology,2010;51(1):81-91.

59 Li D,Zheng L,Jin Let al.CD24 polymorphisms affect risk and progression of chronic hepatitis B virus infection[J].Hepatology,2009;50(3): 735-742.

60 Zhang Z,Jin B,Zhang J Yet al.Dynamic decrease in PD-1 expression correlates with HBV-specific memory CD8 T-cell development in acute self-limited hepatitis B patients[J].J Hepatol,2009;50(6):1163-1173.

61 Kuang D M,Peng C,Zhao Qet al.Activated monocytes in peritumoral stroma of hepatocellular carcinoma promote expansionof memory T helper 17 cells[J].Hepatology,2010;51(1):154-164.

62 Kuang D M,Zhao Q,Peng Cet al.Activated monocytes in peritumoral stroma of hepatocellular carcinoma foster immune privilege and disease progression through PD-L1[J].J Exp Med,2009;206(6):1327-1337.

[收稿2010-01-24]

(编辑 张晓舟)

1.1 新型免疫细胞亚群的研究进展 免疫系统是一个复杂而精妙的体系,面对复杂的内外环境,各细胞亚群相互协调,而又发挥着各自至关重要的作用,因而新型细胞亚群的发生机制以及功能特征一直是研究的重点和热点。

细胞亚群的分化途径及功能特点一直受到免疫学家的广泛关注。从经典的Th1、Th2,到近年来颇受关注的Th3、Th17、Treg,再有新近掀起了研究热潮的滤泡性辅助T细胞(Tfollicular helper cells,T fh),极大完善了对于不同T细胞亚群分化途径及功能特点的认识。关于Th17的研究近年来取得了重大进展。已有的研究表明TGF-β和IL-6共同介导了Th17的分化,该过程主要依赖于转录因子RORγt的调控。IL-6非依赖的Th17分化途径的存在,IL-1[1]、TNF-α等细胞因子对Th17分化的促进作用提示Th17作为一个新的细胞亚群其分化调控尚有许多值得进一步研究的地方。近来McGeachy等[2]通过体内清除特定细胞群体的IL-23R证明了IL-23R对体内Th17的最终分化发挥关键性作用。Yu等[3]及Isaksson等[4]详细报道了浆细胞样树突状细胞(plasmacytoid dendritic cell,pDC)经T LR7活化之后可以促进Th17分化及EAE的发病。值得一提的是,虽然Th17被证明与许多自身免疫病发病密切相关,而关于Th17与肿瘤发生的关系知之尚少。最近,Wu等[5]报道,人类产肠毒素脆弱类杆菌(enterotoxigenic Bacteroides fragilis,ETBF)能够在小鼠肠道内定植,并通过活化Th17反应促进小鼠肠道肿瘤发生,阻断IL-17的信号及IL-23R可逆转肿瘤形成,这项发现为研究人类肿瘤防治提供了新的靶点。

K825.6 文献标识码 A 文章编号 1000-484X(2010)02-0099-09