合成BPPM后处理新工艺

刘国兵

（青岛科技大学化工学院，山东 青岛 266042）

合成BPPM后处理新工艺

刘国兵

（青岛科技大学化工学院，山东 青岛 266042）

采用一种新工艺处理的BPPM反应液。讨论了新工艺流程，在新工艺条件下BPPM的收率达到69.5%。与文献报道的原工艺相比，反应收率提高7.7%，产品纯度大于99.9%，且工艺操作更简单。

BPPM；新工艺；操作

BPPM是一个经典的手性双膦配体，其化学名为（2S,4S）-N-BOC-2-二苯膦甲基-4-二苯膦基四氢化吡咯。1976年由Achiwa[1]从天然产物L-4-羟基脯氨酸首次制备，它的问世为手性膦配体的合成开辟了一条新的途径。1980年Ojima[2]详细报道了合成BPPM及后处理的实验室工艺，文献采用氮气保护下对反应液过滤，滤液浓缩后柱层析得到粗产品，最后用正已烷重结晶得到纯品，收率为61.8%。该法的优点是操作较简单，能很好地避免产品被氧化。其缺点是只适合少量制备，大量制备时沙芯过滤漏斗容易被堵塞使过滤无法进行，且产物吸附在粘稠的盐体系中不易被洗去，所以收率不高。

本实验对BPPM的后处理工艺进行了改进，首先在冰盐浴冷却下依次用无氧乙醇和无氧水将反应液中过量的钠反应掉；然后用无水无氧苯将BPPM萃取出来，萃取液无水硫酸镁干燥、过滤，氮气保护下减蒸至一定体积，再加入金属钠搅拌2 h，使多余二苯基膦成盐；最后过滤掉二苯基膦化钠，正己烷重结晶得纯品。收率高于Ojima工艺，改进后的BPPM后处理工艺如图1所示。

1 实验部分

1.1 试剂和仪器

（2S,4S）-N-BOC-2-对甲苯磺酰氧甲基-4-对甲苯磺酰氧基四氢吡咯：参照文献[1]自制；二苯基氯化膦，天津久日化学工业有限公司；其余试剂均为分析纯；四氢呋喃、苯以及二氧六环使用前均参照《实验室化学品纯化手册》[3]严格进行无水无氧处理；水和甲醇在氮气保护下回流5 h后使用。

XT4A显微熔点测定仪，北京市科仪电光仪器厂；核磁共振仪，BRUKER 500MB；WZZ-2A自动旋光仪，上海鹏顺科学仪器有限公司。

1.2 BPPM的合成

将钠快（11．2 g 0．486 mol）和二苯基氯化膦（20．4 mL）在120 mL无氧无水二氧六环中混合，N2保护下加热回流15 h，待溶液呈黄绿色时，取（21 g，0．04 mol）（2S,4S）-N-BOC-2-甲苯磺酰氧甲基-4-甲苯磺酰氧基-四氢化吡咯在N2保护下用120 mL无氧无水四氢呋喃溶液溶解，该溶液于N2保护下缓慢滴加到黄绿色混悬液中，常温下搅拌过夜，TLC监测反应终点（苯∶二氯甲烷=1∶1）。

1.3 BPPM后处理

用注射器将原反应瓶中的粘稠液转移至1000mL的schlenk瓶（先抽真空充氮气3次）中，原反应瓶和1000 mL的schlenk瓶均用冰盐浴冷却，然后分别缓慢滴加苯40～60 mL，乙醇25～20 mL，此时有大量气泡产生，待无气泡产生时（鼓泡器监视）加无氧水50 mL，此时有少量气泡生成。然后将原反应瓶中的液体转移到1000 mL的schlenk瓶中，依次加水50 mL、苯100 mL搅拌静置分层，针管分出油层至另一个1000 mL的schlenk瓶（预先加60 g无水硫酸镁，抽真空充氮气）中。水层用无水无氧苯4×100 mL萃取，合并有机层，置冰箱过夜。氮气保护下过滤，滤液减压浓缩至淡黄色油状物后换油泵继续减抽，然后加入200 mL无水无氧苯和2．6 g金属钠，混合液搅拌两小时后过滤，滤液减蒸得淡黄色油状物，无水无氧正己烷重结晶得15．4 g无色棱状晶体，收率为69．5%。

2 结果与讨论

2.1 溶剂对产物的影响

由于BPPM的双膦是裸露的，容易被氧化，所以合成和处理BPPM的过程非常苛刻，溶剂均要求除氧。新工艺用到溶剂较多，处理过程较长，各溶剂含氧不仅影响产率且影响产物的纯度。所以，乙醇，水，苯，均要求严格除氧。

2.2 冰盐浴的作用

无氧乙醇的作用是反应掉剩余的金属钠，这一步骤会放热。由于无氧溶剂并非绝对无氧，温度越高产物越容易氧化，所以要求用冰盐浴冷却反应液瓶，用转子高速转动反应液以防止局部温度过高。

2.3 水的作用

无氧乙醇除金属钠在粘稠的盐体系可能不彻底，第一次加水是进一步彻底除掉金属钠，钠除不干净会对后续操作产生不利影响。第二次加水的主要作用是溶解反应产生的盐及水溶性杂质，体系的粘稠度降低，有利于下一步苯的萃取。

2.4 金属钠的作用

反应液体系加水后，过量的二苯基膦化钠与水反应生成二苯基膦，二苯基膦会被苯萃取出。混杂在产品液中的二苯基膦用金属钠反应使其成盐，然后过滤除掉。滤液TLC检测发现，BPPM已经具备较高的纯度，少量前沿杂质可采用重结晶除掉，这就避免了用繁琐的无水无氧柱层析提纯产物。

2.5 产物的结构鉴定

1HNMR(CDCl3):δ7．15-7．72(m,20H),3．78(m,2H), 3．20(d,H),2．39-3．45(m,2H);1．7-2．45(m,3H);1．36(s, 9H);31P NMR(CDCl3):δ7．847,8．697(双峰与BOC基团的两种构型有关[4])，22．457；[a]20D=-41．50°(c=0．6, benzene);mp:103-104℃,均与文献值吻合。

3 结论

BPPM后处理新工艺解决了实验室大量合成BPPM的后处理问题。新工艺处理BPPM反应液，收率达到69．5%，与文献报道的原工艺相比，反应收率提高7．7%，产品纯度大于99．9%，且工艺操作更简单。

［1］ Achiwa,K．AsymmetricHydrogenationwithNewChiralFunctionalized Blsphosphine-Rhodium Complexes[J]．J．Am．C hem．Soc．1976,98: 8265．

［2］ Iwao Ojima,Tetsuo Kogure,Noriko Yoda．Asymmetric Hydrogenation of Prochiral Olefins Catalyzed by RhodiumEffective Asymmetric InductionComplexes with Chiral Pyrrolidinodiphosphines．Crucial Factors for the Effective Asymmetric Induction[J]．J．Org．Chem．, 1980,45:4728-4739．

［3］ 阿玛瑞高．实验室化学品纯化手册[M]．北京：化学工业出版社，2007．

［4］ Scott R．Gilbertson,Gale W．Starkey．Palladium-Catalyzed Synthesis of PhosphineContaining Amino Acids[J]．J．Org．Chem．,1996,61(9): 2922-2923．

A new process of treating BPPM reaction

LIU Guo-bing
(College of Chemical Engineering,Qingdao University of Science and Technology,Qingdao 266042 China)

A new process was adopted to treat BPPM reaction solution.The new precess was discussed and the title compound was obtained to be 69.5%under the new process conditions.The yield of BPPM is 7.7%higher than that of classical literature.The purity of product is over 99.9%.The process operations are more convenient.

BPPM;new process;operation

book=2010,ebook=63

10.3969/j.issn.1008-1267.2010.02.015

TQ251.3

A

1008-1267（2010）02-0042-02

2009-11-10

自然科学国家基金资助项目（20606019）

刘国兵（1983-），男，湖南岳阳人，青岛科技大学硕士研究生，主要从事精细有机合成。