替比夫定联合用药治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎的疗效观察

刘文力

我国约有1.2亿人感染乙型肝炎病毒，其中慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)患者约3 000万，每年有相当部分患者转化为肝硬化或肝癌，抗病毒治疗可控制CHB发作，自拉米夫定治疗慢性乙型肝炎以来，出现对拉米夫定耐药的病例逐渐增多，而替比夫定作为一种新型有效的核苷类抗病毒药物，其用药的安全性和耐药性较拉米夫定好。为此，我院于2006年10月开始应用替比夫定联合用药治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎90例，效果满意，现将结果报告如下。

1 资料和方法

1.1 临床资料 2006年3月到2009年3月我院收治的HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者90例，诊断符合2000年中华医学会西安会议修订的《病毒性肝炎防治方案》诊断标准［1］。人选条件:HBsAg(+)、HBeAg(+)、HBcAb(+)和HBV DNA(+)，且持续半年以上，血清 ALT、AST均有 2倍以上升高，且持续1个月以上。其中男63例，女27例;年龄18～52岁，平均32.2岁。HBV-DNA水平105～109copies/ml，丙氨酸转氨酶(ALT)82～537 IU/L均值186 IU/L，胆红素总量(TBIL)13～55.7 μmol/L，对照诊断及抗病毒治疗条件均符合文献的标准，所有患者排除肝癌自身免疫性肝炎，药物性肝脏损害及酒精性肝脏损害，入组前未使用过抗病毒药物及免疫调节剂，无其他脏器功能受损，随机把患者分成3组，3组患者治疗前年龄、性别、病程等指标及生化、病毒学指标差异无统计学意义，具有可比性，P＞0.05。

1.2 治疗方法 A组给予替比夫定600 mg/d，口服，1次/d，连用48周。B组在A组治疗基础上加用苦参素胶囊12 g，口服，3次/d，连用48周，C组在A组基础上加用胸腺五肽，用法为 1 mg，静点4周，继之皮下注射 1 mg/隔日 ×8周。

1.3 观察项目 3组治疗前、治疗后24周、48周检测肝功能、肾功能、HBV-DNA定量、乙型肝炎血清学标志物等指标。乙肝血清病毒标志物采用放射免疫法检验检测，HBVDNA采用聚合酶反应检测(PCR)。

1.4 判定标准 病毒学应答HBV-DNA＜1.0×102IU/ml，生化学应答ALT＜40 IU/L血清学应答HBeAg阴转，HBeAg血清学转换。

1.5 统计学方法 采用SPSS11.3计算机软件进行分析，计数资料采用 χ2检验。

2 结果

2.1 3组患者治疗前后病毒学应答比较，在治疗后48周后HBV-DNA阴转。详见表1。

表1 3组患者HBV-DNA阴转(例，%)

2.2 3组患者HBeAg/HBeAb血清转换率比较，详见表2。

2.3 耐药发生率 治疗48周时替比夫定组有7例出现变异耐药，发生率为23.3%，B组有3例出现变异耐药，发生率为10%，C组有2例出现耐药性，发生率为6.7%，联合治疗组的耐药发生率明显低于替比夫定组，差异有明显统计学意义(P＜0.05)。

表2 3组患者 HBeAg/HBeAb血清转换率比较(例，%)

3 讨论

传统理论认为，慢性乙型肝炎的发病基础是机体对乙型肝炎病毒的不完全免疫，造成了病毒不能彻底清除，肝脏内的病理性免疫持续存在，由此造成了肝脏的慢性免疫性炎症。慢性炎症是慢性乙型肝炎的所有病理变化和并发症的根本原因，乙肝病毒对肝脏并不构成直接损害。目前抗病毒治疗已成为慢性乙型病毒性肝炎的关键治疗措施，其中核苷类似物以其价廉和服用方便在抗 HBV的治疗中起重要作用。由于该类药物无明显免疫调节作用，故核苷类似物与免疫调节剂联合应用治疗慢性乙型肝炎是否能增强抗HBV的效果有待研究。

替比夫定是人工合成的胸腺嘧啶脱氧核苷类抗HBV药物，替比夫定在细胞激酶的作用下被磷酸化为有活性的代谢产物-腺苷，替比夫定5'-腺苷通过与HBV中自然底物胸腺嘧啶5'-腺苷竞争，从而抑制 HBV DNA多聚酶的活性;通过整合到 HBV DNA中造成 HBV DNA链延长终止，从而抑制HBV复制。全球 Ⅲ期临床试验选择［2］1 367例 HBeAg阳性和HBeAg阴性的核苷类药物初治 CHB患者，比较替比夫定和拉米夫定的疗效和安全性，分别服用替比夫定600 mg/d和拉米夫定100 mg/d，结果表明，替比夫定较拉米夫定具有更强的抑制HBV复制的活性，无论对HBeAg阳性或阴性的CHB，替比夫定较拉米夫定使血清HBV病毒载量降低更多，在治疗12周时替比夫定对HBV的抑制效果已显著优于拉米夫定组，到第104周时差异更为显著;同时替比夫定组治疗失败的发生率很低，而拉米夫定组则超过10%。

有报道指出，胸腺五肽具有抗病毒的活性［3］，本文的研究结果也证实了这一点。胸腺五肽作为一种免疫增强剂，能促进 T细胞成熟、分化，促进成熟的 T细胞、NK细胞产生L-2、干扰素(IFN-α、IFN-γ)等细胞因子，促进致敏淋巴细胞表达L-2受体。促进病毒感染细胞表达病毒抗原，从而有助于清除HBV，并提高B细胞抗体分泌能力，因此，其能改善细胞和体液免疫功能，有效对抗乙型肝炎病毒，其最大优点是安全度高，无明显毒副作用。

苦参素有提高免疫力的功能，特别是增加细胞免疫的功能。它使淋巴细胞增殖，使幼稚淋巴细胞成熟，变为有免疫功能的淋巴细胞。此外有研究证明［4］，苦参素能抑制乙型肝炎病毒复制，促进肝功能恢复。苦参素在体外试验中［5］，发现对含有HBV基因的细胞珠分泌HBs Ag有显著的抑制作用。在乙肝病毒全基因组转基因小鼠动物模型中抗乙肝病毒的功能的研究表明，苦参素在体内确有抗乙肝病毒的作用，可降低乙肝病毒转基因小鼠肝脏内HBs Ag，HBeAg的含量。

本文结果发现，联合组治疗24周、48周时病毒应答率、HBeAg/HBeAb血清转换率均优于单用组，提示两者联用能显著提高对慢性乙型肝炎患者的抗病毒疗效。替比夫定与苦参素、胸腺五肽联用显示出良好的协同作用，可提高抗乙型肝炎病毒的疗效，具有良好的临床疗效及安全性，是临床上一种较好的联合抗病毒方案，值得临床推广应用。

［1］中华医学会传染病与寄生虫病学分会和肝病学分会．病毒性肝炎防治方案田．中华肝脏病杂志，2000，16(8):324-329．

［2］Yuen MF，Yuan HJ，Hui CK，et al.0.A largep opulation study of spontaneous HBeAg seroconversion and acute exacerbation of chomic hepatitis Binfection:implications for antiviral therapy．Gut 2003，52(3):416-419．

［3］蒋雁，黄振辉，马树超．替比夫定联合胸腺五肽治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎的疗效观察．实用肝脏病杂志，2009，12(6):443-444．

［4］鄂裘恺，郁林曦，朱歆鑫．苦参素对实验性肝纤维化的干预作用．南通大学学报:医学版，2009，2:23-24．

［5］张鸣号，李桂忠，徐华．苦参素对感染性休克大鼠肺组织NF-κB等细胞因子的影响．中国中药杂志，2008，33(20):2390-2394．