肾移植术后患者环孢素A血药浓度监测结果分析

郭江宁 汤鸿云 宁 博 张武杰

环孢素A（cyclosporine A，CsA）是一种强效、高选择性的免疫抑制剂，广泛用于器官移植术后抗排异反应和其他自身免疫性疾病的治疗。但由于CsA的生物利用度和药代动力学的个体差异较大，治疗窗范围窄，且其肾毒性反应与肾移植术后发生的排异反应难以区别，因此临床上必须定期监测CsA的血药浓度，以调整给药剂量。本文就2007年8月至2009年12月长期来中国人民解放军第201医院进行CsA血药浓度监测的72例肾移植（renal transplant，RT）术后患者，357例次CsA全血谷浓度的监测结果进行回顾性分析，现将结果报道如下。

1 材料与方法

1.1 一般资料

2007年8月至2009年12月来中国人民解放军第201医院进行CsA血药浓度监测的肾移植术后患者72例，其中1990至2006年在中国人民解放军第201医院接受RT术的患者45例，外院手术到中国人民解放军第201医院长期监测血药浓度的患者27例。72例患者中男性40例，平均年龄（43.4±13.42）岁，平均体质量（66.3±9.82）kg，监测188例次；女性32例，平均年龄（49.5±12.45）岁，平均体质量（57.2±9.74）kg，监测169例次。

1.2 用药方案

患者术后全部采用三联免疫抑制方案：环孢素A（CsA）+强的松（Pred）+硫唑嘌呤（Aza）或霉酚酸酯（MMF）。此外辅助用药有百令胶囊、保肝治疗药物等。

1.3 仪器和方法

Waters600高效液相色谱系统（美国Waters公司）；Waters2487紫外检测器（美国Waters公司）。采用高效液相色谱法（high performance liquid chromatography，HPLC）测定CsA血药浓度。CsA在60～1600µg/L范围内呈良好的线性关系（r=0.9980），方法的平均回收率96.8%，日内、日间精密度RSD均＜6 %（n=5）。

1.4 监测频度与样品采集

血药浓度监测于术后1周后开始，常规在1个月内每周监测1次，1～3 个月内每2周监测1次，3个月后定期监测，肾功能或临床表现异常随时监测，长期存活患者监测频度可更低。于早晨服药前静脉采血2mL，肝素抗凝，所测浓度为谷浓度（C0）。

1.5 统计学处理

2 结 果

2.1 CsA谷血药浓度分布情况

72例患者357次CsA谷浓度监测结果按＜100µg/L、100～400µg/L、＞400µg/L分为3组，各组结果见表1。

表1 357次CsA血药浓度监测结果（±s）

表1 357次CsA血药浓度监测结果（±s）

组别 血药浓度(µg/L) 测定次数 平均浓度(µg/L) 百分率(%)1 ＜100 23 90.65±1.97 6.4 2 100～400 317 180.47±59.44 88.8 3 ＞400 17 437.53±26.70 4.8

2.2 术后时间与血药浓度的关系

用药剂量和浓度随术后时间的延长而逐渐下降，且个体差异较大，具体结果见表2。

表2 术后时间与血药浓度的关系（±s）

表2 术后时间与血药浓度的关系（±s）

术后时间(月) 例次 剂量[mg(/kg·d)]谷浓度(µg/L)＜1 10 6.92±1.23 348.83±33.67 1～3 21 6.10±0.89 318.64±43.69 3～6 39 5.09±0.52 234.53±27.15 6～12 55 3.88±0.27 187.48±11.20 12～24 107 3.33±0.31 170.93±19.60＞24 125 3.08±0.36 154.61±32.39

2.3 性别与血药浓度的关系

男女两组的药物剂量在术后不同时期的差异无显著性意义（P＞0.05）；术后24个月后，女性组的血药浓度显著低于男性组（P＜0.05），结果见表3。

3 讨 论

CsA的肾毒性为剂量依赖性。血药浓度控制在400µg/L以下时可有效防止肾毒性的发生率。因此，一般以全血CsA浓度＞400µg/L作为中毒与非中毒的界限，当全血CsA浓度＜100µg/L时认为剂量不足，当全血CsA浓度在100～400µg/L为治疗剂量[1]。由于357例次监测血药浓度中绝大多数RT术后患者服药时间超过3个月以上，血药浓度比较稳定，因此88.8%次监测血药浓度在其有效治疗范围内，仅有4.8%监测血药浓度超过临界中毒浓度，临床表现为牙龈肿痛，实验室检查谷丙转氨酶、肌酐、尿素氮、尿酸升高等，6.4%血药浓度低于有效治疗浓度，经过及时调整给药剂量，均降至或达到有效浓度，未产生排斥反应或严重中毒现象。

表3 性别与CsA血药浓度的关系

CsA有明显的时间剂量依赖性。本组患者随术后时间延长，CsA剂量逐渐减少，一般6个月以内为6～8mg（/kg·d），6～12月为3～6mg（/kg·d），1年以上降为2～5mg（/kg·d）。C0基本上也随术后时间的延长呈现下降趋势。术后半年内血药浓度的中位值范围逐渐降低，半年以上不再变化[2]。

CsA血中理想治疗窗浓度参考范围1个月内：250～400µg/L；1～3个月：200～350µg/L；3～6个月：180～300µg/L；6～12个月：100～200µg/L；1～2年：100～160µg/L；2年以上：90～150µg/L[3]。本组资料患者CsA各时期平均血药浓度均在该有效浓度范围内，既可获得满意的免疫抑制效果，又可减少CsA的毒性作用和排斥反应的发生，说明来中国人民解放军第201医院定期监测CsA的RT术后患者CsA的应用及CsA血药谷浓度的监测基本合理。

本组资料男女两组随着术后时间延长，CsA谷浓度逐渐降低。术后早期，女性患者的药物剂量稍大于男性，可能与女性的肾功能恢复较慢有关。随着术后时间的延长，女性患者用药剂量低于男性，但二者无显著性差异（P＞0.05）。监测中发现女性患者血药浓度在RT术6个月后低于男性患者，24个月以后，男女两组血药浓度相比具有显著性差异（P＜0.05），这可能是由于环孢素主要是由肝CYP3A代谢，而肝药酶活性具有性别二态性，女性肝微粒体CYP3A活性高于男性[4]，因此CsA在女性中的代谢快于男性，导致其生物利用度降低。另外，男性肝肾血流量和肾小球滤过率也较女性高，体质量、肌肉和脂肪的相对比例不同等因素，也是导致男女用药差异的重要原因[4,5]。提示在服用CsA相同或接近剂量时，男性可能比女性更容易发生中毒反应。

CsA的血药浓度个体差异大，不同患者的有效血药浓度不尽相同，极易发生排斥和中毒反应，这与术后用药时间、身体情况、年龄、肝肾功能、食物、合并用药等影响因素有关[6]。因此，定期监测CsA血药浓度并根据患者个人情况调整临床用药剂量，对于提高肾移植成功率，改善患者的生存质量，降低其毒性和不良反应发生具有重要的临床意义。

[1]邵丽佳,徐瑞龙,朱以军.肾移植患者口服环孢素A的血药浓度监测分析[J].中国现代应用药学杂志,2007,24(3):247-248.

[2]宋丽丽,陈东生,吕永宁.环孢素血药浓度的影响因素分析[J].医药导报,2008,27(1):98-100.

[3]李金恒.临床治疗药物监测的方法和应用[M].北京:人民卫生出版社,2003:106-107.

[4]余爱荣,吴笑春,李罄等.肾移植受者口服环孢素A药代动力学的性别差异[J].中国临床药理学与治疗学,2004,9(2):220-222.

[5]Koup JR,Abel RB,Smithers JA,et al.Effect of age,gender and race on steady state procainamide pharmacokinetics after administration of procanbid sustained-release tablets[J].Ther Drug Monit,1998,17(1):72-77.

[6]牟燕,李元媛,林琳等.合并用药对环孢素A血药浓度的影响[J].中国药物应用与监测,2006,3(1):20-22.