生物蛋白胶罂粟碱缓释物对动脉瘤性蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛的作用

张金男,于 莹,高宇飞,于伟东,李东原,房晓萱,刘乃杰,李 淼,赵丛海*

(1.吉林大学中日联谊医院神经外科,吉林长春 130033;2.吉林大学第一医院神经外科)

生物蛋白胶罂粟碱缓释物对动脉瘤性蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛的作用

张金男1,于 莹2,高宇飞1,于伟东1,李东原1,房晓萱1,刘乃杰1,李 淼1,赵丛海1*

(1.吉林大学中日联谊医院神经外科,吉林长春 130033;2.吉林大学第一医院神经外科)

*通讯作者

脑血管痉挛(CVS)是蛛网膜下腔出血(SAH)的严重并发症,是此类患者致残率和病死率居高不下的主要原因之一,其发生率可高达70%[1]。近年来研究表明给药方式不同对预后影响巨大。我们随机选取2005年9月-2007年6月间我科收治的前循环动脉瘤患者51例,在既往实验的基础上用自制的罂粟碱缓释物,置于手术后载瘤动脉周围,取得了较好的效果,现对生物蛋白胶罂粟碱缓释物对动脉瘤性蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛的作用机制研究报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 将2005年9月-2007年6月间我科收治的前循环动脉瘤患者51例分为:①局部治疗组,26例,男 12例,女14例,年龄31-67岁,平均(47+12)岁;常规对照组,25例,男10例,女15例,年龄33-68岁,平均(46+11)岁。临床表现:患者均因剧烈头痛,呕吐,颈项强直,意识不清等症状入院。

1.2 人院时Hunt-Hess分级 ①局部治疗组26例,I级2例,Ⅱ级3例,Ⅲ级15例,Ⅳ级6例。 ②常规对照组25例,I级3例,Ⅱ级7例,Ⅲ级10例,Ⅳ级5例。由于目前临床上对Hunt-Hess分级Ⅴ级患者不建议采取手术治疗,所以未纳入本实验。影像学检查全部患者人院时CT检查均发现蛛网膜下腔出血及脑室内出血。

1.3 改良Fisher分级 ①局部治疗组Ⅱ级8例,Ⅲ级13例,Ⅳ级5例。②常规对照组,Ⅰ级2例,Ⅱ级8例,Ⅲ级9例,Ⅳ级6例。患者均接受CT动脉血管成像(CTA)检查,发现单发或多发动脉瘤。

1.4 治疗 患者均在急性期(72小时内)行动脉瘤夹闭手术,术中清除脑池中的积血并反复用罂粟碱溶液冲洗;术后常规对照组给予神经外科手术后基础治疗,并辅以硫酸镁及高血压、高血容量和血液稀释治疗。局部治疗组在给予常规对照组治疗基础上于载瘤动脉周围留置由国产生物蛋白胶(广州倍秀,1.5 ml)与注射用罂粟碱(江苏恒瑞医药股份有限公司1 ml:30 mg)配置的自制罂粟碱缓释物。具体配制方法为:使用以用生物蛋白胶主体胶溶液溶解主体胶,将5支30 mg/ml的盐酸罂粟碱加热浓缩为1.3 ml,加10%氯化钙0.2 ml作为催化剂溶解液,用此溶解液溶解催化剂获得催化剂溶液,将两种溶液分别加入具有双管的推液器中备用,这样在生物胶罂粟碱混合剂中每1 ml将含有50 mg罂粟碱。

1.5 血管痉挛检查方法 所有患者均在由相同医生进行多次进行检查,采用美国GE公司 ALT-3000型经颅多普勒(transcranial Doppter,TCD),患者取平卧位,用2.0MHz探头,探测动脉瘤侧颞窗的耳前区,探侧大脑中动脉(MCA)血流速度,同时与下颌角稍下方测得颈内动脉颅外段(eICA)血流速度。检查时间取在神经外科手术前,术后1-7天、10天及两周。并对比术前及术后患者的MCA血流速度变化及MCA/eICA变化情况。所有患者术后经CT复查和血生化检查排除脑积水,脑水肿,迟发出血,感染和水电介质紊乱等因素。

1.6 统计学方法 采用SPSS11.5统计分析软件包,Hunt-Hess分级,改良Fisher分级比较采用秩和检验,TCD检测颅内血管血流速度比较利用重复测量的方差分析。以P＜0.05为差异有显著性。

2 结果

2.1 两组间在术前Hunt-Hess分级、改良Fisher分级上差异无显著性(P＞0.05),见表1、2。

表1 两组间术前HHS分级比较

表2 两组间术前改良fisher分级比较

2.2 MCA血流流速变化

局部治疗组术后前2天,术后第14天与术前相比无明显变化,术后3-7天,第10天与手术前比血流速度明显增快,常规局部治疗组术后第14天与术前比血流速度无明显变化,术后1-7天,第10天与手术前相比血流明显加快。

2.3 MCA/eICA变化情况

局部治疗组术前、术后第14天与手术前相比MCA/eICA无明显变化,术后3-7天,第10天与手术前比MCA/eICA值明显升高。常规局部治疗组术后第5天、第14天与手术前相比MCA/eICA值无明显变化,术后1-4天、6-7天、第10天与手术前相比MCA/eICA明显升高。

3 讨论

脑血管痉挛(cerebral vasospasm,CVS)是蛛网膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage,SAH)的严重并发症,是SAH患者致残率和病死率居高不下的主要原因之一[1],约有1 7%-40%的病人深受其害。即使使用最佳疗法治疗也会有15%-20%的病人因并发CVS而发生中风或死亡。目前临床广泛使用的Hunt-Hess分级及改良Fisher评分法是预测CVS的最准确及最广泛使用的量表[2]。因此本研究选取分级无统计学差异的两组患者进行比对研究。

罂粟碱作为一种经典的解痉药物早在上世纪初即广泛应用于临床[3,4],但这些方法存在如对血压影响较大,明显增加颅内感染几率等较严重的副作用并未广泛推广使用。而局部药物缓释治疗通过多个实验证实有效且副作用明显低于上述几种治疗方法,已经成为预防和治疗CVS最有前途的方法之一。本实验旨在利用现有条件通寻找一条预防和治疗CVS新方法。医用生物蛋白胶(BFG)又称纤维蛋白胶(FibrinGlue),是神经外科手术中常用的医用器材。BFG吸收缓慢,在脑实质内基本吸收需14天[5]。随着凝胶的吸收即可起到药物局部释放作用。故我们采用生物蛋白胶作为局部缓释物的载体。BGF通常分为主体胶及催化剂两部分,分别溶解贮存在一个双管推液器内。由于主体胶其中含有纤维蛋白,与罂粟碱混合后会发生凝固反应。而催化剂溶液中为氯化钙,化学性质稳定,与罂粟碱不会发生化学反应。故将罂粟碱与催化剂溶液共同溶解于催化剂溶液中,经计算后配制出本实验中使用的生物胶罂粟碱混合剂,其中每1 ml生物蛋白胶含有50 mg罂粟碱。

目前TCD诊断血管痉挛虽无国际标准,但均采用MCA的血流速度作为最主要的观测指标[6]。本研究以患者手术前,即发生CVS前血流速度为基础,与术后不同时间的MCA流速进行比较,并同时分析了术前及术后不同时期MCA/eICA变化情况,力争更为客观评价CVS情况。

目前国内外普遍观点认为CVS发生的时间多在SAH后的3-14天,在4-12天时达到发展的最高峰。几乎不发生于48小时内,也较少发生于出血后的2周后[7]。本实验的TCD检测也证实了无论是实验组还是常规局部治疗组,血流速度变化均呈现了明显的时间特性,即在术后72小时以内及14日以后血流速度与术前相比无明显变化,而在这期间为血流速度明显增快的时间段。但综合比较局部治疗组CVS的严重程度较常规局部治疗组明显下降。说明我们使用的自制罂粟碱缓释物对CVS具有明确改善预后作用,而且具有成本低,副作用小的优点。

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[5]扈玉华,张庆俊,李剑峰.脑实质内生物蛋白胶CT影像及病理演变研究[J].中华实验外科杂志,2002,19(1):10.

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1007-4287(2010)07-1106-02

吉林省科技厅资助,项目编号:20050407-2

2009-04-26)