外阴癌前哨淋巴结活检技术进展

孙明菡(综述) 李宗恒(审校)

(泸州医学院附属医院妇产科,四川 泸州 646000)

外阴癌占女性恶性肿瘤的0.5%以下,占女性所有生殖道原发性恶性肿瘤的3%～5%。以鳞状细胞癌为绝大多数,其余为恶性黑色素瘤、巴氏腺癌、Paget病及汗腺癌、基底细胞癌等。此外,尚有为数不少的转移癌[1]。外阴癌的治疗以手术治疗为主,外阴癌原发肿瘤大小和阳性淋巴结是影响其生存率最重要的预后因素[2]。标准治疗仍是包括腹股沟淋巴结切除术在内的根治性手术[3]。仅25%～35%的早期外阴癌患者实际上发生了淋巴结转移,并可从腹股沟淋巴结清扫中获益。对所有外阴癌患者施行髂腹股沟淋巴结清扫术并不能使所有患者获益,反而可能面临切口感染,裂开及慢性淋巴肿等并发症。

对早期小肿瘤直径小于1cm者,五年生存率高达90%;而传统手术方式是外阴广泛切除加双侧浅﹑深腹股沟淋巴结切除术存在发生严重并发症的可能,部分Ⅰ、Ⅱ期外阴癌患者可能接受了不必要的腹股沟淋巴结清扫术。基于保证手术治疗效果,并尽可能保留患者的器官形态和功能的目的,前哨淋巴结(Sentinel lymph node,SLN)活检技术是一种可望用于准确判断腹股沟淋巴结转移的实用技术而受到妇科肿瘤学家的极大关注。本文就此做一简要综述。

1 前哨淋巴结的概念

1977年,Cabanas在阴茎癌中第一次提出“前哨淋巴结”的概念,它是接受损伤处淋巴引流的第一站淋巴结。理论上来说SLN为原发肿瘤淋巴道转移必经的第一站淋巴结。若前哨淋巴结无癌转移,则此引流淋巴链无癌转移,亦无需清扫;若前哨淋巴结有癌转移,则需完全的解剖性淋巴结清扫。前哨淋巴结在恶性黑色素瘤、乳腺癌等得到公认并付诸临床应用。

2 前哨淋巴结活检技术

前哨淋巴结活检技术是术中淋巴结成像和传统病理学方法的结合,包括淋巴结成像显示最有可能包含转移灶的淋巴结,切取该淋巴结并行术中冰冻等决定原发癌是否有转移。术中淋巴结成像有放射性示踪剂法和蓝色染料法两种方法。使用的蓝色燃料包括异舒泛蓝,紫罗兰,亚甲兰等;放射性示踪剂包括Tc-99m放射性同位素结合纳米颗粒,包括胶体硫或人白蛋白等。为提高外阴癌SLN的敏感性,目前认为应选用生物活性染料一放射性核素联合示踪技术,即术前使用放射性示踪剂的淋巴闪烁扫描和术中蓝色染料技术[4-5]。

3 前哨淋巴结活检的超分期(Ultrastaging)

前哨淋巴结的评估方法通常采用术中冰冻切片,即刻决定是否行腹股沟淋巴结清扫术,但敏感性仅80%。因所有研究均提示腹股沟淋巴结局部复发的死亡率较高,因此外阴癌的淋巴结受侵评估不允许错误发生,SLN的可靠性有赖于蓝色染料及放射示踪剂的精确注射及对获得淋巴结标本的术后精确全面的组织病理学分析。包括连续薄层切片和免疫组织化学法可检出常规HE染色阴性的前哨淋巴结中的微转移灶。对常规HE染色阴性的标本进行超薄连续切片和对细胞角蛋白抗原等免疫组织化学染色以精确判断是否存在单个或小簇状转移灶的技术称为“超分期技术(Ultrastaging)”[3,6]。多数研究认为,超分期技术有利于发现微转移灶,降低假阴性率。

4 早期外阴癌前哨淋巴结活检的安全性和准确性

2008年,Ate Van der Zee等总结了自 2000年 3月到2006年6月,欧洲15个医疗中心对403位肿瘤小于4cm的外阴鳞状细胞癌患者实施前哨淋巴结活检术以评估对前哨淋巴结阴性的外阴癌患者不给予腹股沟淋巴结清扫的安全性[5]。该多中心研究采用放射性示踪剂法和蓝色染料法相结合淋巴结显像法,如切除前哨淋巴结病理学阴性则观察随访。其中,259位局灶性外阴癌患者前哨淋巴结活检为阴性,平均随访35个月仅有8个(2.9%)腹股沟淋巴结复发。这组患者3年生存率为97%。本研究中,腹股沟复发率在因前哨淋巴结阴性未施行淋巴结清扫组和早期外阴癌施行淋巴结清扫术组具可比性。短期内切口裂开在活检组和淋巴结清扫组分别为11.7%/34%(P＜0.0001),蜂窝织炎4.5%/21.3%(P＜0.0001)。该研究表明,早期外阴癌前哨淋巴结活检的安全性是可接受的。

Hampl等研究表明,对127例T1– T3外阴癌患者的 125例SLN活检,39例清扫淋巴结阳性者中36例SLN活检阳性,敏感性为92.3%[7]。3例假阴性SLN者(假阴性率为7.7%)原发肿瘤均位于中线部位。作者认为外阴鳞状细胞癌筛选SLN是可行的,其准确性依赖于SLN的部位和原发癌大小。若限定于临床未发现阳性淋巴结的T1期肿瘤,此假阴性率是可接受的。但此方法并不适合位于中线或接近中线的肿瘤。研究表明,采用超分期的前哨淋巴结活检术阴性预测值(Negative predictive value,NPV)从97%～100%[7-9],因此该方法具有较好的准确性和安全性。

5 问题与争论

早期外阴癌前哨淋巴结活检尚存在如下问题：1)因病理学方法对微转移的筛检有一定的困难,应发展检测微转移灶的敏感性更高的方法,如组织芯片技术等。但目前认为,结合分子生物学技术如RT-PCR的前哨淋巴结活检术尚不具临床实用性[10]。2)因本身SLN技术亦需要学习曲线且有赖于手术医师的参与,将结合超分期的前哨淋巴结活检技术常规用于早期外阴癌的治疗过程需要对该技术的所有步骤进行质量控制[11]。确保具有较高阴性预测值的情况下方可将SLN结果作为是否行腹股沟淋巴结清扫的依据。3)对于中线部位或接近中线的外阴癌,前哨淋巴结活检的临床价值尚存争议,需近一步研究。4)显微镜下淋巴病变的最佳治疗选择及大规模临床推广应用等问题仍待解决。

6 临床共识

蓝色染料和放射性示踪剂法的前哨淋巴结活检术是检测外阴鳞细胞癌是可靠的方法,具有手术创伤小、准确性高等优点,降低广泛淋巴结清扫术相关的并发症,有助于临床治疗个体化;但若适应证选择不当,则可能导致检出率下降,增加假阴性的发生。合理地选择患者进行活检是保证准确性和安全性的前提。目前认为,进行前哨淋巴结活检的患者主要包括：T1或T2期,小于4cm,浸润深度小于 1mm的外阴鳞状细胞癌,临床无可疑髂腹股沟淋巴结阳性患者[5,12]。大样本的多个研究证明SLN技术的安全性和准确性及评估微转移灶的临床价值,但按照循证医学的证据分级和推荐强度,Oonk等认为前哨淋巴结活检技术的证据强度属于level3,即仍缺乏大样本、随机对照的前瞻性临床研究予以支持[4]。

7 结论

前哨淋巴结活检结合超分期技术可精确评估区域淋巴结,阴性淋巴结的患者理论上具有较低转移风险而不必给予补充治疗,从而提高疗效,改善患者生活质量。前哨淋巴结活检技术在外阴癌治疗中仍处于临床探索阶段,如获得大样本、随机对照的前瞻性临床研究证据支持,则早期外阴癌的治疗模式将发生根本性改变。

1 王淑珍,孙建衡.外阴癌的诊断与治疗[J].中华肿瘤防治杂志,2006,13(9)：1-3.

2 Stehman FB,Look KY.Carcinoma of the vulva[J].Obstet Gynecol,2006,107(3)：719-733.

3 Loar PV,Reynolds RK.Sentinel ly mph node mapping in gynecologic malignancies[J].Int J Gynaecol Obstet,2007,99(1)：69-74.

4 Oonk MH,Van de Nieuwenhof HP,De Hullu JA,et al.T he role of sentinel node biopsy in gynecological cancer：a review[J].Curr Opin Oncol,2009,21(5)：425-432.

5 Van der Zee AGJ,Oonk M H,De Hullu JA,et al.Sentinel Node Dissection Is Safe in the Treatment of Early-Stage Vulvar Cancer[J].J Clin Oncol,2008,26(6)：884-889.

6 T erada K Y,Shimizu DM,Wong JH.Sentinel node dissection and ultrastaging in squamous cell cancer of the vulva[J].Gynecol Oncol,2000,76(1)：40-44.

7 Hampl M,Hantschmann P,Michels W,et al.Validation of the accuracy of the sentinel lymph node procedure in patients with vulvar cancer：results of a multicenter study in Germany[J].Gynecol Oncol,2008,111(2)：282-288.

8 Levenback CF.How Safe Is Sentinel Lymph Node Biopsy in Patients With Vulvar Cancer[J]?J Clin Oncol,2008,26(6)：828-829.

9 Vidal-Sicart S,Puig-Tinto re LM,Lejarcegui JA,et al.Validation and application of the sentinel lymph node concept in malignant vulvar tumours[J].Eur J Nucl M ed M ol Imaging,2007,34(3)：384-391.

10 Rutgers EJT.Sentinel Node Biopsy：Interpretation and ManagementofPatients With Immunohistochemistry-Positive Sentinel Nodes and T hose With Micrometastases[J].J Clin Oncol,2008,26(5)：698-702.

11 Levenbacka CF,Zeeb AGJvd,Robc L,et al.Sentinel lymph node biopsy in patients with gynecologic cancers：Expert panel statement from the International Sentinel Node Society Meeting,February 21,2008[J].Gynecol Oncol,2009,114(2)：151-156.

12 De Hullu JA,Van der Zee AG.Surgery and radiotherapy in vulvar cancer[J].Crit Rev Oncol Hematol,2006,60(1)：38-58.