心理应激与免疫＊

谢川 周奇志 谢昊麟 蔡定均 赵征宇 方杨琪

(成都中医药大学针灸推拿学院针灸学实验室,成都 610075)

心理应激(Psychological stress)是机体通过认知、评价而察觉到应激原(Stressor)的威胁时引起的心理、生理机能改变的过程,是个体对面临的威胁或挑战做出适应和应对的过程[1]。尽管心理应激对机体的免疫调控及其机制尚未完全明了,但大量的研究已表明,各种躯体、心理的应激刺激首先作用于中枢神经系统,引起以蓝斑-交感-肾上腺髓质系统和下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴的强烈兴奋为代表的神经内分泌反应,通过作用于免疫细胞膜上的受体而调节免疫反应;通常情况下,急性应激使机体非特异性免疫反应增强,但持续强烈的应激将导致机体免疫功能抑制[2]。目前心理应激对免疫的作用已得到了医学界广泛关注,本文将近年来心理应激所致免疫抑制与增强的研究进行综述。

1 心理应激与免疫抑制

军事演习可影响官兵心理和免疫内分泌系统。研究发现军演可导致血清 IL-2降低,IL-6、IL-8、TNF升高,且军人心理应激自评问卷(PSET)分值≥70的官兵变化更明显;同时军演后血清皮质醇和醛固酮均升高。因此,军演可对免疫系统产生一定的抑制作用,并可引起内分泌激素水平的改变,有必要选择适宜的心理训练和体能训练来提高官兵的免疫能力和心理应激能力[3]。

心理应激对不同特质焦虑运动员免疫指标也有相应的影响。高、低特质焦虑运动员心理应激后淋巴细胞增殖能力显著下降,同时高特质焦虑运动员表现有血浆IL-1活性显著升高,心理应激后低特质焦虑运动员血浆IL-1活性无显著改变[4]。研究者采用STAI量表测量其焦虑特质,采用比浊法测量其免疫球蛋白含量,分析不同焦虑特质的网球运动员在心理应激后的免疫应答。结果表明,心理应激后高特质焦虑组免疫球蛋白IgM高于低特质焦虑组,而高状态焦虑组免疫球蛋白IgA含量明显低于低焦虑组,高焦虑组的运动员免疫抑制表现更为明显,可根据运动员的焦虑特点,有针对性的进行心理训练,稳定运动员的情绪,提高运动成绩,促进运动员的身体健康[5]。动物实验研究发现,应激组大鼠血清皮质酮含量显著升高,血清IL-2、CD3+、CD4+、CD8+水平显著下降;与非运动组相比,30min和60min运动组血清IL-2水平和血浆T细胞亚群数目都显著升高,而血清皮质酮含量显著降低。说明运动训练可以通过改变HPA轴的应激激素的变化对抗心理应激造成的免疫功能的低下[6]。

另有研究报道焦虑和抑郁障碍(AD)对消化道肿瘤患者免疫的影响,发现消化道肿瘤患者普遍存在AD,AD患者细胞免疫功能低下[7]。胃癌患者焦虑和抑郁情绪反应对免疫调节功能的影响研究结果表明,焦虑患病率37%(33/89),SAS标准分均值明显高于正常人;抑郁患病率33%(29/89),SDS标准分均值明显高于正常人。焦虑、抑郁情绪胃癌患者的血清IgA、IgM,外周血淋巴细胞亚群中的 CD3、CD4、CD8、CD4/CD8,淋巴因子IL-2和TNF-α均明显低于无不良情绪者。提示胃癌患者有较明显的焦虑和抑郁情绪表现,这两种不良情绪与患者免疫调节功能密切相关[8]。

以慢性束缚制动法建立的慢性心理应激模型实验观察,应激组大鼠血清皮质醇含量显著高于对照组,而IL-2、IL-6、IL-8含量显著低于对照组,结果提示,慢性心理应激可引起大鼠释放过量皮质醇,使大鼠免疫功能受到抑制[1]。电刺激心理应激箱诱发心理应激模型研究结果证明心理应激后交感-肾上腺髓质轴与下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴之间有内在联系。交感神经兴奋可损伤电刺激心理应激模型小鼠的细胞免疫功能,而运用六羟多巴胺后的应激组较单纯应激组NK细胞活性增大、淋巴细胞转化率升高,故阻断外周交感神经有明显保护心理应激小鼠的细胞免疫功能作用[9]。以定时喂水训练大鼠空瓶刺激为情绪性心理应激原,研究情绪应激对大鼠特异性原发体液免疫反应的影响及其可能的作用机制。结果表明,每次10分钟、共14次的情绪应激显著降低大鼠抗特异性抗原OVA的抗体(IgG)水平和脾脏指数,而显著增高血肾上腺素、去甲肾上腺素和皮质酮水平。研究还发现去甲肾上腺素和抗特异性抗原OVA的抗体水平呈显著负相关。该研究证实了情绪性心理应激对大鼠体液免疫功能的抑制作用,并提示交感神经系统可能参与了此免疫调节作用[10]。慢性心理应激实验(Subordinate colony housing test,CSCT)刺激小鼠 19天,观察结果显示,动物体重减轻,胸腺萎缩,肾上腺萎缩,血浆去甲肾上腺素增加,焦虑行为增加。同时下丘脑室旁核CRHmRNA、白天相皮质酮以及酪氨酸羟化酶在结肠组织表达均增加。肠系膜淋巴结分泌促炎和抗炎细胞因子在CSC实验后增加。提示慢性心理应激可改变神经-内分泌和免疫功能[11]。利用小站台水环境诱发的应激模型,观察站台12h、24h、48h和对照组在站台前后动物一般行为、胸腺和脾脏重量与指数的变化状况。结果应激使小鼠的一般情况发生改变,表现为体重减轻,易受惊吓,高度紧张,攻击性增强,呼吸急促,对外界环境干扰敏感度低,修饰行为减少,体能水平逐渐降低,运动能力逐渐下降及性激素水平的下降,提示该模型在应激状态下免疫功能降低[12]。冷应激也可视为一种心理应激,在持续两周冷应激后对大鼠机体免疫系统的影响结果发现：①应激组白细胞介素1β、自然杀伤细胞、CD57水平显著低于对照组;②应激组皮质酮水平明显高于对照组,提示冷应激能使大鼠的免疫功能受到影响[13]。

2 心理应激与免疫增强

应激时也可表现为免疫功能的增强,临床上观察到良好的精神状态可使恶性肿瘤病人的存活时间延长。应激时免疫功能的增强可能与一些垂体激素(除 ACT H外)的释放增多有关。如PRL在应激时释放增加,可增强体液免疫;GH释放增加可增加NK细胞活性[14-15]。

有研究指出放松训练可增强天然杀伤细胞活性,这表明某些应对活动会增强免疫系统功能,但其机制尚不清楚,认为它可能与面临应激的类型和应激发生的时间有关[16]。

有研究报告,心理应激方法和力竭运动方法分别处理后,各训练组动物安排在最后一次训练后24h与对照组大鼠同步处死,测定大鼠血清中血尿素氮含量及全血细胞的数量。研究结果：力竭运动使血尿素氮升高,力竭运动及心理应激使血清中白细胞数略高,单核细胞百分比、中性粒细胞数、中性粒细胞百分比有升高趋势。说明运动及心理应激条件下,机体调动了非特异性免疫的防御机制[17]。

3 心理应激与免疫抑制/增强

新近的实验研究表明,重要应激激素糖皮质激素(Glucocorticoids,GCs)和儿茶酚胺(Catecholamines,CAs),可作用于抗原递呈细胞和 T辅助1细胞(Th1)抑制IL-12,TNF-α,INF-γ的合成,另可通过T辅助2细胞(Th2)上调IL-10,IL-4,IL-13和TGF-β的合成,即对具有双潜能的T辅助细胞(Th1和Th2表型)有不同影响[18]。因此,通过这一机制可以选择性地抑制Th1-细胞免疫轴和转向依赖Th2介导的细胞免疫,即是抑制细胞免疫和增强体液免疫,而不是广泛的免疫抑制[19]。研究表明,急性应激、慢性应激,过度锻炼,慢性感染、重症抑郁和动脉粥样硬化等均表现出促炎/抗炎和Th1/Th2平衡失调的特征。应激系统的高反应和低反应,和神经内分泌-免疫功能的失调均与“抗炎反馈系统”和促炎细胞因子的高反应性有关。因此,应激激素诱导的免疫抑制或增强和Th细胞因子的合成可能是应激相关疾病,免疫相关疾病等的重要机制[20]。

4 结语

综上,心理应激对免疫功能的影响涉及到中枢神经内分泌系统和免疫系统共同作用,机理十分复杂。军事、运动、情绪异常等各种心理性应激均可导致机体免疫功能的下降,从而降低机体对疾病的防御能力;个体的应付方式、个性特征等方面的差异是造成应激免疫反应差异的重要中介,个体可以通过有意识的心理干预(放松训练、积极思考、稳定情绪等)、适当的体育锻炼等减弱应激免疫反应的强度,增强免疫能力。因此,在心理应激过程中维护神经内分泌-免疫功能的平衡,对于增强机体防御能力、提高人类生活质量具有重要意义。

1 朱玲勤,杨惠芳,张银娥,等.慢性心理应激对实验大鼠行为和免疫功能的影响[J].宁夏医学院学报,2007,29(4)：376-378.

2 金惠铭,王建枝.病理生理学[M].北京：人民卫生出版社(第六版),2004,1：144-152.

3 程传苗,李兆申,黄文,等.军事应激对军人心理和免疫内分泌系统的影响[J].解放军医学杂志,2007,32(3)：189-190.

4 张剑,陈佩杰,庄洁,等.心理应激和心理训练对不同特质焦虑运动员免疫指标的影响[J].中国运动医学杂志,2000,19(2)：177-178.

5 党辉.心理应激对网球运动员免疫球蛋白变化的实验研究[J].陕西教育学院学报,2008,24(1)：122-125.

6 肖春梅.中小负荷运动及慢性情绪应激对免疫机能的影响[J].北京体育大学学报,2007,7(30)：919-921.

7 魏永长,南克俊,周芙玲,等.焦虑和抑郁障碍对消化道肿瘤患者生活质量及细胞免疫的影响[J].第四军医大学学报,2005,26(7)：650-653.

8 冯德月,刘丽萍,林志芳.焦虑和抑郁情绪对胃癌患者免疫功能的影响[J].中国基层医药,2005,12(9)：1179-1181.

9 吴振宇,张云,肖健,等.阻断交感神经及加味逍遥丸对心理应激小鼠免疫功能的影响[J].中国行为医学科学,2006,15(1)：7-9.

10 邵枫,林文娟,王玮雯.心理应激的免疫抑制作用及其与神经内分泌反应的相关性[J].心理学报,2001,33(1)：43-47.

11 Reber SO,Birkeneder L,Veenema AH,et al.Adrenal insufficiency and colonic inflammation after a novel chronic psycho-social stress paradigm in mice：Implications and Mechanisms[J].Endocrinology,2007,148(2)：670-682.

12 叶火林,杨军平,邱丽瑛,等.小站台水环境应激不同时间对小鼠免疫功能及性激素水平的影响[J].放射免疫学杂志,2008,21(3)：215-217.

13 钱伟.不同负荷运动训练对冷应激状态大鼠机体免疫功能的影响[J].中国组织工程研究与临床康复,2007,11(17)：3370-3372.

14 韩美君,马殿丽.心理应激过程中免疫功能变化的研究[J].中国临床康复,2006,10(2)：189-192.

15 金花,莫雷.应激对免疫功能的影响及其调控手段[J].中国运动医学杂志,2004,23(1)：106-110.

16 邹正华.浅述心理应激对运动员免疫功能影响的生理物质基础[J].科技信息,2007,(15)：460.

17 杨晓艇,曹爱春,黄文英,等.力竭运动及慢性心理应激对白细胞数量及构成成分的影响[J].中国组织工程研究与临床康复,2007,11(17)：3361-3363.

18 Elenkov IJ.Glucocorticoids and the Th1/Th2 balance[J].Ann N Y Acad Sci,2004,1024：138-46.

19 Agathocles T.The Role of Stress in the Clinical Expression of T hyroid Autoimmunity[J].Ann.N.Y.Acad.Sci,2006,1088：382–395.

20 Calcagni E,Elenkov I.Stress system activity,innate and T helper cy tokines,and susceptibility to immune-related diseases[J].Ann N Y Acad Sci,2006,1069：62-76.