甘露醇的生产与应用研究进展

魏倩倩

（河南科技大学化工与制药学院，河南洛阳471003）

甘露醇的生产与应用研究进展

魏倩倩

（河南科技大学化工与制药学院，河南洛阳471003）

甘露醇是重要的精细化工产品，在医药及食品等行业具有重要的用途。本文对甘露醇的性质、生产技术及应用进行了综述。

甘露醇，生产，应用

甘露醇（mannitol）是一种天然的六碳糖醇，最早发现存在于南瓜、蘑菇、洋葱、海藻中。1806年，Proust首先从甘露蜜树中成功地分离得到，甘露醇由此而得名。甘露醇广泛存在于海藻、水果、植物叶和植物体内，几乎所有的蔬菜中都少量存在。其在甘露中含量最为丰富，甘露可通过加热甘露蜜树的树皮制得，它约含30%～50%的甘露醇。海藻，特别是褐藻，甘露醇的含量也相当丰富，根据收获时间的不同，含量约为10%～20%。甘露醇通常还可以在各种真菌的菌丝体中找到，在新鲜蘑菇中约含1%。由于甘露醇具有不吸湿，甜度适宜，热量低，不致龋齿，无毒副作用等特性［1］，目前被广泛应用于医药、食品、化工等领域。近年来，随着科学技术的发展，甘露醇的生产工艺及在新领域的应用不断拓展，现对其生产与应用的研究进展综述如下。

1 甘露醇的理化特性

甘露醇（D-mannitol，mannite，mannitolum，mannitolo，manna sugar）学名己六醇，又名D-甘露醇、木蜜醇，分子式C6H14O6，分子量182.17，与山梨醇是同分异构体。纯品为无色或白色针状或斜方状晶体或结晶状粉末，具有清凉甜味，甜度约为蔗糖的40%～50%。熔点165～168℃，沸点290～295℃（0.466～0.467kPa），能量8.36kJ/g，相对密度1.49［1］。

甘露醇的稳定性好，对稀酸、稀碱稳定，不易被空气中的氧气所氧化。溶于甘油、吡啶、苯胺，微溶于乙醇、甲醇，溶于热乙醇，几乎不溶于大多数常见的有机溶剂（如醚、酮、烃类），易溶于水。

2 甘露醇的生产技术研究进展

甘露醇的工业生产始于1937年，在此之前，主要是从西西里岛的花白蜡树的树液中提取得到。目前，国内外生产甘露醇的方法主要有海藻提取法、发酵法、化学氢化法、电化学法等［1］。提取法主要是从制取了碘和海藻酸钠的工业废料中提取，是制碘工业的副产品，该法收率低，精制工序繁琐，生产成本高，在商业化生产中已不具有优势；发酵法生产甘露醇，相对于化学氢化法有几个明显优势，如糖完全转化成甘露醇，不会产生副产品（而化学氢化法会产生很难分离的山梨醇），反应条件温和，介质纯度不需要很高等；化学氢化法是目前商业化生产甘露醇的主要方法；电化学法由于成本较高尚未实现工业化生产。

2.1 甘露醇的海藻提取法生产技术

提取法是我国生产甘露醇的主要方法。从海藻中提取甘露醇，用经浸泡后的海藻制取海藻酸钠，浸泡水加碱沉淀并过滤，滤液经酸化、氧化后用离子交换树脂吸附其中的碘，解析后分子碘即可结晶析出。被树脂吸附碘后所剩水溶液中含有大量的甘露醇，可通过乙醇提取法、水重结晶法或电渗析法从中分离提纯出甘露醇。该法可得到单一的甘露醇，精制纯度高，但该法收率低，精制工序繁琐，生产成本高，原料来源受地区限制［2］。

针对甘露醇传统生产工艺存在的不足，国家海洋局杭州水处理中心与青岛明月海藻工业有限公司合作，采用膜集成技术对海带提取甘露醇的生产工艺进行创新［2］。其主要的创新工艺为：采用絮凝、气浮和动力形成膜恒压过滤专利技术对海带进行浸泡处理，以除去悬浮物蛋白、糖胶等胶体和大分子有机物，再采用电渗析技术脱除原料液中95%以上的无机盐，然后采用超滤膜技术进一步净化海带浸泡水，净化后的浸泡水再采用反透膜技术进行脱水预浓缩，将甘露醇的浓度从1.2%～1.3%浓缩到4.3%左右。新工艺较原工艺每生产1t甘露醇节省蒸汽65%，节水60%，提高产品得率1%，减少蒸发器维修费用50%，降低生产成本2000元以上，经济效益和环境效益显著。目前该创新技术已建成规模化的工业生产线，对提高海带提取法制备甘露醇产品的市场竞争力有重要意义。

2.2 甘露醇的发酵法生产技术

发酵法能够利用酶系统完成立体有择的氢化作用，所得的甘露醇产率高且不产生山梨醇，国外对发酵法生产甘露醇的研究较多，主要包括乳酸发酵法生产技术、膜式细胞循环法生产技术、酵母厌氧发酵法生产技术［3］。

2.2.1 乳酸菌发酵法 研究发现尽管一些丝状真菌和酵母能够将葡萄糖转化成甘露醇，但生产速率偏低，经济上并不可行。从目前的研究来看，乳酸菌是最有潜力的甘露醇生产菌，它能发酵产生高含量的甘露醇，如 Lactobacillus leichmanii（乳杆菌属）、Streptococcus mutans（ 链 球 菌 属）、Lactobacillus plantarum（胚芽乳杆菌）等都有实用潜力。由于乳酸菌合成甘露醇的途径与其代谢己糖途径密切相关，而己糖在乳酸菌中的代谢有两种途径，即同型发酵和异型发酵。甘露醇的合成在同型发酵乳酸菌和异型发酵乳酸菌中也略有不同。从自然乳酸菌中筛选到的生产甘露醇能力强的菌株，绝大多数属于异型发酵乳酸菌；同型发酵乳酸菌是在发生变异的情况下产生少量甘露醇，因而用同型发酵乳酸菌生产甘露醇的研究，大都集中在对原有乳酸菌进行基因T程改造后用于生产甘露醇的实验［3］。

到目前为止，应用异型发酵乳酸菌生产甘露醇的研究报道最多。早在1920年，Peterson和 Fred［4］就已经发酵乳酸菌 Lactobacillus pentoacetieus发酵果糖产生甘露醇。Soetaert［5］采用饲喂式分批培养Leuconostoc pseudomesenteroides发酵生产甘露醇，平均容积甘露醇产量和甘露醇产率分别是 6.3g·（L·h）-1和94%。采用1株突变菌株为发酵菌，以饲喂分批发酵方式生产甘露醇，其容积产量可达7.7g·（L·h）-1，结晶甘露醇产率为85%，甘露醇纯度达99.1%。

Korakli等［6］报道，一种从酵母中分离出的乳酸菌Lactobacillus sanfranciscensis生长于果糖-葡萄糖培养基上时，可以将果糖100%转化生成甘露醇。然而，在饲喂式分批发酵培养时，甘露醇容积产量只有0.5g·（L·h）-1。

Niklas von Weymarn等［7］从8个异型发酵菌中筛选出4个有应用前景的菌株。其中 Lactoba cillus fermentum在高生长温度下，可提高从果糖转化生成甘露醇的产量。为了提高异型发酵乳酸菌生产甘露醇的能力，Niklas von Weymam等［8］人采用基因操作技术对两种乳酸菌中的相关酶基因进行了操作，但结果并不理想。袁其朋和马润宇［9］以 Lactobacillus fementum101菌株为发酵菌，发酵液中果糖起始质量浓度为150g/L，控制发酵液的pH为6.0，并且在发酵培养48h时向培养基中添加西红柿汁，经过72h培养，甘露醇质量浓度达76g/L。果糖转化率为51%，甘露醇容积产量为1.06g·（L·h）-1。Badal C.Saha等［10］人从72种细菌中筛出1株可高效生产甘露醇的乳酸菌菌株 Lactobacillus intermedius NRRLB-3693+。采用饲喂式分批发酵培养时，可将含果糖300g/L的发酵液生成最大量甘露醇的时间从136h降至92h。最近，Badal C.Saha等［11］通过实验，开发出一种成本更低的培养基用于培养 Lactobacillus intermedius NRRLB-3693+生产甘露醇。以糖蜜为碳源，经16h可从糖蜜和果糖浆混合液（糖蜜与果糖的质量比为1∶1，总糖150g/L，果糖与葡萄糖的质量比为4∶1）中生产甘露醇104g/L。大豆蛋白胨D（5g/L）和玉米浸提液（50g/L）分别是细菌学用蛋白胨（5g/L）和细菌用酵母浸提物（5g/L）的适宜替代品，应用这两种替代品混合物培养该菌株，经22h可从上述糖蜜和果糖浆混合液中生产甘露醇105g/L。

2.2.2 膜式细胞循环法 目前微生物分批发酵生产甘露醇，遇到的普遍问题是甘露醇的产率和容积生产速率较低。通过筛选菌株可以提高甘露醇的产率，而采用膜式细胞循环生物反应器（MCRB）可提高其容积生产速率。2002年，Weymarn等［7］人研究了异型发酵乳酸菌在休眠状态下发酵生产甘露醇的情况，提出了一种新型的生物工艺，即将膜式细胞再循环技术和高密度细胞分批培养相结合来生产甘露醇。

在初步实验中，鉴定了一种高效的异型菌株（L.mesenteroides ATCC-9135）。将MCRB技术运用于半连续生产中，甘露醇的容积生产速率达到20g/L·h，转化率达到0.9mol/mol。通过简单的提取技术，结晶产量高达85%（摩尔分数）。结晶甘露醇的总转化率为：0.777g/g果糖，0.52g/g（葡萄糖/果糖）。此外，每得到1g结晶甘露醇仅生成0.69g副产品。若采用传统化学方法生产，1g原料糖可制得0.39g结晶甘露醇，每制得1g结晶甘露醇得到1.58g副产品。

2.2.3 酵 母厌氧发 酵 法 2003 年，Roeland Costenoble等［13］探讨了通过 mtlD基因在酿酒酵母Δgpd1和Δgpd2双重缺陷型突变株中的表达进而产甘露醇在工程学上的可能。作者采取分段控制法（有氧到无氧）研究了工程菌的生理特性。在实验中，突变株和对照菌株先在有氧条件下（通风）培养至对数生长前期，然后改通氮气，在厌氧的条件下完成目标产物（甘露醇）的积累。

2.3 甘露醇的氢化法生产技术

目前，商业化生产甘露醇主要是通过催化氢化果糖、蔗糖（转化糖）或者果葡糖浆（加HFCS，高果糖玉米糖浆）来进行生产。

甘露醇的氢化作用一般需要在高压高温、金属催化和通氢气的条件下进行。在该催化氢化反应中，只有β-果糖能氢化成甘露醇，α-果糖则被氢化成山梨醇。1947年，法国、荷兰等国直接用蔗糖水解成转化糖催化氢化生产山梨醇、甘露醇。50年代，美国也开始采用转化糖（蔗糖水解产物）催化加氢制备甘露醇。但随着蔗糖价格上涨及转化糖加氢路线甘露醇的收率较低，70年代开始，捷克的Bilik、美国ICI Amoricas公司的Walter M.Kruse先后研究葡萄糖在酸性条件下，钼酸盐作为催化剂，在70～100℃反应5～10h，约25%～30%的葡萄糖异构化为甘露醇，然后在碱性条件下，催化加氢，以提高甘露醇的收率。

此后，葡萄糖制甘露醇的工艺得到进一步的研究发展。根据Takemura等［12］人的专利报道，D-葡萄糖首先通过化学异构作用生成D-甘露糖（产率30%～36%），甘露糖再氢化成甘露醇。从甘露糖转化为甘露醇的理论产率为101%，总产率可高达36%。当然纯甘露醇也可以作为氢化的初始原料，但基于甘露糖的价格较高，在经济上并不可行。为此，Takemura等人建议以葡萄糖为原料，经葡萄糖异构酶作用生成D-果糖，再氢化成甘露醇。采用此工序，甘露醇的总产率达到50%。但与甘露醇的售价相比，该法生产的成本过高。

1995年，Devos等［13］推出生产甘露醇的新方法。以高果糖浆（葡萄糖含量低于15%）为原料，先在甘露糖异构酶作用下生成果糖/甘露糖/葡萄糖的混合糖浆。用层析法分离出富集甘露糖部分，果糖含量仍较高。通过氢化作用，甘露糖专一转化成甘露醇，而果糖则转化成甘露醇和山梨醇的混合物。将富集果糖部分注入异构化柱顶端，重新反应制备甘露醇。如用纯果糖作为初始原料时，结晶甘露醇的总产率高达70%。但要达到此产率，富集果糖部分需重复回收多次，同时反应母液连续结晶多次。另外，由于甘露糖异构酶尚未商业化生产，异构化反应需要大量富含甘露糖异构酶的细胞液，细胞通过载体固定交联并装柱。

基于高果糖浆的成本高，有人以蔗糖为原料水解得果糖与葡萄糖，再将部分葡萄糖转化为甘露糖制得果糖/葡萄糖/甘露糖/的混合液，再氢化生产甘露醇。该工艺原料来源丰富，流程短，生产成本低，是化学氢化法生产甘露醇中较有前景的一种方法。

2005年，王关斌等［14-15］对双异构法制备晶体甘露醇进行了研究，以葡萄糖为原料，在0.3%（对干计葡萄糖）钼铵的作用下，pH 3～4，温度100℃，异构反应3h，葡萄糖部分转化为甘露糖；将葡萄糖-甘露糖混合液在固定化葡萄糖异构酶的作用下再异构，使剩余葡萄糖部分转化为果糖；在镭尼镍催化剂的作用下对葡萄糖-甘露糖-果糖的混合液进行加氢还原。然后通过结晶方法使山梨醇和甘露醇分离，得到晶体甘露醇和液体山梨醇。在氢化液中甘露醇含量可达47%左右，通过两次结晶分离，晶体甘露醇纯度为98.5%，收率38.9%。以葡萄糖为原料合成甘露醇的工艺具有流程短、设备投资相对少、原料来源稳定、生产期限不受限制，而且产品容易提纯的特点，因此具有广阔的发展前景。

2.4 甘露醇的电化学法生产技术

采用电解加氢还原蔗糖制甘露醇、山梨醇，国外研究报道不多，根据国内一些报道，电化学法生产甘露醇选用的原料主要有葡萄糖、蔗糖（转化糖）、果葡糖浆、果糖等。电化学法具有原料易得，转化率高等优点。但由于甘露醇通常只是反应的副产物（主要产物是山梨醇），且反应慢，能耗高，目前仍没有工业规模生产的报道，主要还是在实验室实验或中试阶段［16-17］。

国内报道，如顾登平等［18］用成对电合成法对葡萄糖进行氧化和还原，利用阳极氧化葡萄糖制备葡萄糖盐，阴极还原葡萄糖制备甘露醇和山梨醇。该方法同时在阴阳两极得到产物，还原糖在阴极的转化率为74.6%，而总电流效率达164.9%。这在实际生产中非常重要，但该方法要求两电极的电极效率要一致，过程的操作控制还有很多问题需要解决。刘艳春等［19］以蔗糖为原料经过水解、钼酸铵转化后，再使用Raney Ni粉做阴极代替Raney Ni电极，DSA（钌/钛）电极做阳极在隔膜电解槽中电解还原制取甘露醇、山梨醇。在糖浓度0.50mol/L时可获得最大的转化率，总糖的转化率达84%，产物中甘露醇的质量分数为46%，比以前用葡萄糖为原料经钼酸盐转化后合成甘露醇、山梨醇的方法高出了十几百分点。韦少平等［20］采用Raney Ni为催化剂，Na2SO4为支持电解质，以蔗糖为原料经水解得葡萄糖、果糖后进行电解催化加氢制备甘露醇和山梨醇，通过控制反应条件，使还原糖的转化率达到95%以上，比国内普遍报道85%的总糖转化率高出十个百分点。

3 甘露醇在工业中的应用

甘露醇由于在体内基本不吸收，并发生代谢，是一种较强的自由基清除剂。以其渗透性脱水和利尿作用，在临床上大量作用。加之甘露醇特殊的物理性能，化学结构上有6个羟基，使其在食品、化工等行业也广为应用。

3.1 在医药工业中的应用

3.1.1 作为药用辅料 甘露醇的化学性质稳定，在干燥状态下，能与大多数制剂配伍，在相对湿度极高的条件下，不具有吸湿性，掺入引湿性强的赋形剂中可降低引湿性，并具有抗粘性、可压性较强，造料性好等特点。因此，甘露醇常用作片剂的填充剂（10%～90%），由于它无吸湿性，所以用于对水分敏感的药物压片特别有价值，其颗粒易干燥。甘露醇因溶解时吸热，有甜味，对口腔有舒服感，故广泛用于醒酒药、口中清凉剂等咀嚼片及硝酸甘油片的制造，其颗粒型专做直接压片的赋形剂［21］。

3.1.2 作为化学合成药的原料 甘露醇除直接药用外，以其为原料进行化学合成的药物品种也不断被开发和应用。甘露醇是六元醇，其羟基可以发生取代、酯化、缩合等反应，生成一系列具有生物活性的衍生物或其中间体。如以D-甘露醇为原料与溴水进行取代反应制备的二溴甘露醇，用于临床对慢性粒细胞性白血病有较好的疗效，对霍奇金病、真性红细胞增多症有一定疗效［22］。

3.1.3 作降压剂、利尿剂、脱水剂 在医药上，甘露醇是良好的渗透性利尿剂，能预防和治疗急性肾损伤，并有助于毒物的快速清除。由于其分子量较大，甘露醇分子只能在血管中流动，使组织与血管内系统间产生渗透梯度，促进液体从组织流向血管，因此可降低颅内压、眼内压。

另外，甘露醇在糖或糖醇中吸水性最低，具有爽口甜味，可作为低热值、低糖的甜味剂，尤其适用于糖尿病人、肥胖病人食用。

3.2 在食品工业中的应用

目前甘露醇在食品中的最大用途是作为无糖口香糖的甜味剂或防粘剂。其次，它可制作冰淇淋和果糖的巧克力风味糖衣。甘露醇还可作为填充剂、品质改良剂、防结块剂和保湿剂。此外，它还可添加于各种食品以延长其货架期。甘露醇与食品中其它组分的配伍性很好，与其它甜味剂有协同增效作用。当与高倍甜味剂复合使用时，可使甜味口感达到最佳，并能降低成本，提高产品稳定性和储藏性能。但是，甘露醇致腹泻阈值低，价格较高，且在液体食品中易于结晶，从而限制了其在食品中的应用。在巧克力糖衣制作时，如使用甘露醇，则需添加其他糖醇（如麦芽糖醇、氢化淀粉水解物等）以提高其耐受性、降低吸热效应。

3.3 在化学工业中的应用

甘露醇作为化工原料能与其它物质合成多种精细化学工业制品，如人工树脂、增塑剂、纺织辅助剂、油品分散剂、工业表面活性剂等。

在塑料行业中，以甘露醇为起始剂与氧化丙烯及KOH催化剂作用下，100～150℃加压制成的聚甘露醇-氧化丙烯醚用于硬质聚氨酯泡沫塑料的制造，其耐油性、耐热氧化性以及尺寸稳定性均较好，耐热度更是高达180℃。在精细化工行业中，由硬脂酸与甘露醇在碱性催化剂存在下酯化反应制得硬脂酸甘露醇酯用途广泛：作为食品乳化剂、分散剂可广泛用于糕点、糖果、饮料等，同时亦作涂料、纺织、日化及医药等工业的乳化剂和分散剂。此外，甘露醇还用于制松香酸酯及人造甘油树脂、炸药、雷管（硝化甘露醇），在化妆品中作保湿剂，在塑料工业中用作聚氯乙烯的增塑剂，在化学分析中用于硼的测定，在生物检测上用作细菌培养剂等。

4 结语

目前，甘露醇的工业生产已有七十余年的历史，生产工艺及应用技术研究相对比较成熟。其作为一种多元醇，在医药、食品、化工等行业已有广泛的应用，但大部分甘露醇仅用于医药领域，在其他工业上的应用受价格的制约，无法大量推广使用。因此，研究甘露醇的生产工艺，进行技术创新、技术开发，提高产品质量，降低生产成本，对于甘露醇的广泛应用有着广阔的前景。

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Research progress in preparation and application of mannitol

WEI Qian-qian
（Chemical Engineering&Pharmaceutics College，Henan University of Science&Technology，Luoyang 471003，China）

Mannitol is an important product，as it can be used in pharmacy and food industry ect.This article summarized the character，preparation and application of mannitol.

mannitol；preparation；application

TS201.1

A

1002-0306（2010）12-0401-04

2009-06-24

魏倩倩（1984-），女，助教，研究方向：碳水化合物的开发与利用。