帕金森病情感淡漠的研究进展

刘正琴 综述 陈海波 审校

(卫生部北京医院神经科、帕金森病与锥体外系疾病诊疗中心,北京 100730)

情感淡漠是一种情绪反应降低的精神状态,其实质是动机的缺失,它是帕金森病(Parkinson’s disease,PD)较常见的神经精神障碍之一,但在临床工作中却往往认识不足。近些年来,PD不再被认为仅仅是一种运动障碍疾病,越来越多的研究致力于发现 PD相关的非运动症状,如抑郁、情感淡漠、认知损害和精神异常等,它同运动障碍一样,对患者及其家属、看护人员的生活质量有着明显的影响。因此早发现、早诊断、早治疗对 PD的预后有十分重要的意义。追溯历史,早在近 200年前,英国医师 Parkinson在其描述首例患者中就有对便秘、情感变化等非运动症状的记载。时至今日,不论是从病因、发病机制,还是临床表现、诊断、鉴别诊断方面,我们对 PD伴发的非运动性症候群的认识都有了突飞猛进的提高。此文就其流行病学、发病机制、相关因素、诊断及治疗的发展进行综述。

1 PD情感淡漠的定义及流行病学

精神科的情感淡漠定义是指对周围环境缺乏兴趣或引不起相应情感反应,甚至对切身利益有关的事物也无动于衷,以对客观事物和自身情况漠不关心、缺乏相应的内心体验为特点[1,2]。情感淡漠的核心特点是动机的缺乏,这种缺乏既不是因为意识水平的下降、认知的损害或情绪的低落,也不是因为自身生理情况(如瘫痪)或外部环境的巨大改变引起的。可表现为目标指向行为、目标指向认知和情绪的减退。不同文献报道 PD情感淡漠的发生率各不相同,最低 16.5%[3],最高可达 70%[4],如此大的变异可能与不同研究所采用的评估工具、纳入病例及对照的不同有关。研究证实 PD情感淡漠多发生于年龄较大、受教育程度较低、每天应用左旋多巴剂量较大和应用较多抗精神病药物的患者。总之,情感淡漠是 PD比较常见的临床表现,可独立于其他非运动症状而存在,并且同样困扰着患者的日常生活。因此,临床医生应高度重视。

2 PD情感淡漠的发病机制

情感淡漠是一种与额叶和(或)皮质下结构损害有关的综合征,其与脑的其他结构区有着广泛的神经联系,该环路中任何一个区域的病变都可引起相似的功能缺损。要达到目标指向行为,有几个环节是必需的,即对行为意向的外部和内部影响因素的加工,各个动作计划整合、启动、执行等,其中任何一个环节的损害均可引发情感淡漠。因此,情感淡漠的病理生理不是单一的而是多种机制,决定于在完成目标指向行为期间特定过程或宏观功能的损害[5]。研究表明,情感淡漠是前额叶或底节损害最常见的行为改变,其发生与额前叶 -基底节功能环路有关,且各亚型发生机制各不相同:行为型与基底节(如双侧苍白球内侧)损伤有关,往往引起较严重的情感淡漠;认知型与额前叶背外侧部损害有关(与尾状核背侧构成回路);情感型与前额叶眶内侧部损害有关(其与边缘系统和内脏运动中枢相连,而其最外侧区域与感觉皮质中枢相互连接)[5,6]。

PD伴发的情感淡漠是广义情感淡漠的一种类型,它是在 PD的基础上发生的,因此与 PD有着密切的关系。早先认为 PD的情感淡漠与多巴胺能缺损有关,因为有报道说应用多巴胺激动剂可以改善某些患者的情感淡漠症状。PD的情感淡漠可能与腹侧被盖区的多巴胺能细胞丢失及继发的额叶眶部多巴胺能神经失神经支配有关。但是,并不是所有的PD患者都出现情感淡漠,提示 PD的情感淡漠并不是完全多巴胺依赖的,Dujardin等[7]发现非多巴胺能环路也参与情感淡漠的病理生理过程。Jennifer等[8]通过对以容积为基础的 MRI检查进行多元回归分析,发现 PD情感淡漠的程度与特定部位灰质密度减低有关,如双侧中央前回、双侧顶下回、双侧额下回、双侧岛叶、右(后)侧扣带回及右侧楔前叶。Le等[9]通过 PET证明脑特殊部位葡萄糖代谢减低与情感淡漠有关,如右侧额前回、右后侧扣带回、左侧额中回。以上各项研究不仅从理论上,而且从形态、代谢方面证实了 PD情感淡漠的可能机制[7-9]。

3 PD情感淡漠的相关因素

虽然情感淡漠是 PD的一种独立的精神行为异常,其发生与许多因素有关,且可通过相关因素预测其发生的可能性,从而早期预防并改善患者动机、认知及情感缺陷的发生。PD常见的神经精神症状有幻觉、妄想、抑郁、认知损害等,他们大多与情感淡漠的发生有关,但仍有部分研究显示 PD的情感淡漠与抑郁、运动障碍的严重程度没有明确的相关性[10-12]。

3.1 抑郁障碍 抑郁障碍是 PD常见的伴随症状,其发病率通常为 40%～50%,过去人们曾认为情感淡漠是 PD抑郁的一种表现,且与抑郁伴发,近些年的研究证实情感淡漠是 PD的核心症状,可独立于抑郁而存在。Kirsch-Darrow等人[13]对 80例PD患者和20例肌张力障碍患者进行情感淡漠评定量表(Apathy Evaluation Scale,AES)和贝克抑郁量表(Beck Depression Inventory,BDI)评估,结果显示 PD患者情感淡漠的发生率更高且程度严重,不伴有抑郁的情感淡漠明显高于肌张力障碍组,该研究证明情感淡漠是 PD的核心症状且独立于抑郁而存在。

虽然情感淡漠与抑郁是 PD两种不同的临床表现,但两者之间有着密切的联系,多个研究显示 PD的情感淡漠与患者的抑郁程度有关,蒙哥马利抑郁评定量表(Montgomery-Asbery Depression Rating Scale,MADRS)或 BDI评分越高,患者发生情感淡漠的机率越高。Pedersen等[11,12]研究显示,MADRS分值的高低与 PD情感淡漠的发生有关,但当应用MADRS三因素模型(病理性心境恶劣、精神行为迟滞、自主神经系统)进行抑郁评分时,仅迟滞亚组(倦怠、兴趣缺失等)评分与情感淡漠有明显的相关,这些症状与情感淡漠症状有重叠,所以许多专家建议在选用抑郁评定量表时,最好选用不含情感淡漠相关题目的量表,这样更有利于证实情感淡漠与抑郁之间的关系,特别是当我们认为情感淡漠是独立于抑郁障碍时。

3.2 认知功能 认知功能障碍也是 PD患者常见的临床症状。Aarsland等[14]进行系统性回顾,发现约24%～31%的 PD患者会发展为痴呆(多出现在运动症状 1年之后)。过去的许多研究发现情感淡漠和认知功能下降之间有明确的关系,但也有部分观察未发现阳性结果,导致研究结果不一致的原因可能与不同研究的入选对象条件(如痴呆的患者是否应该进入 PD组)和不同的情感淡漠评分量表有关。有些研究通过简易精神状态检查(Mini-Mental State Examination,MMSE)评分来研究认知损害和情感淡漠之间的关系,尽管 MMSE对皮质下和额叶型认知功能损害敏感性不高,仍旧发现了两者间明确的相关性。通常,国外将 MMSE＜26分作为认知功能损害的临界值(用于年龄 ＜80岁、受教育年限≥10年者),但我国则按受教育程度制定不同的认知功能损害分界值:文盲组≤17分、小学组(受教育年限≤6年)20分、中学及以上组(受教育年限 ＞6年)24分。另外有研究显示 PD的认知障碍较轻,故对 PD患者选择认知量表测定时,蒙特利尔认知评估量表(Montreal Cognitive Assessment,MOCA)可能优于MMSE[15]。

近年来,学者们通过具体的认知评定量表发现情感淡漠和执行功能障碍关系更显著。Pluck等[10]研究了非痴呆 PD患者情感淡漠和认知损害之间的关系,他们通过 AES评分将患者分为重度情感淡漠组(约占 37.8%)和轻度情感淡漠组,并发现严重情感淡漠组在完成威斯康星卡片分类测试(Wisconsin card sorting test,WCST)、控制口头词语联想测验(Controlled Oral Word Association Test,COWAT)、剑桥老年认知检查(Cambridge Cognitive Examination,CAMCOG)和 Stroop词色干扰测验(Stroop test)的准确度方面均差于轻度情感淡漠组。有学者指出尽管Pluck的研究设计巧妙,但在限定痴呆患者的排除标准(COMCOG＜80)时不太严格,建议应该使用更严格的痴呆排除标准(Mattis Dementia Rating Scale,MDRS＜133),以消除严重的认知损害甚至痴呆对研究的干扰。

3.3 PD的严重程度 研究发现 PD的情感淡漠和运动症状的严重程度有关,这也反过来证明了 PD情感淡漠的发生可能与黑质纹状体通路功能障碍有关。相比于无情感淡漠的患者,伴情感淡漠患者的统一帕金森病评定量表(UPDRS)之运动评分及 Hoe-hn-Yahr评分均低于对照组,随访发现其 UPDRS评分下降十分显著[11,12]。

3.4 其他相关因素 关于年龄以及多巴胺能药物是否与 PD的情感淡漠有关,不同的研究有着不同的结论,有的研究表明年龄越大情感淡漠发生的概率越高,有的研究证实两者之间没有明确的关系[15];有的研究显示应用多巴胺能药物可以改善 PD患者的情感淡漠[16],但这些研究多为小规模的病例对照研究,尚需进行严格的随机对照临床试验来验证其疗效。

4 PD情感淡漠的临床表现和诊断

情感淡漠的患者多表现为对外界刺激缺乏相应的情感反应,对周围发生的事漠不关心,视若无睹,面部表情冷淡呆板,内心体验极为贫乏或缺如,与周围环境失去情感的联系。严重时受意外而不惊,受捉弄而不怒。情感淡漠分为 3个亚型:①行为型:行为缺乏进取、缺乏创造性,依赖他人活动;②认知型:对新鲜事物缺乏兴趣、对别人的问题漠不关心;③情感型:平淡的情感和对客观或负面事件缺乏反应[6]。

目前公认的情感淡漠的诊断标准[17]:

(1)与患者既往的功能活动水平或与其年龄、文化水平不相应的动机缺乏。

(2)下列 3个领域中每个领域至少存在一个症状:①目标指向的行为活动减少(缺乏努力、启动行为活动依赖别人);②目标指向的认知活动减少(学习新知识的兴趣减低、对个人问题关注缺乏);③目标指向行为活动的伴随反应减低,即情绪减低(情感无变化、对正性或负性时间缺乏情感反应)。

(3)上述症状引起临床上显著的社会功能的下降。

(4)不存在意识水平的下降或物质使用导致的生理反应,如毒品或药物。

可用于 PD情感淡漠评定的量表有 AES、情感淡漠量表(Apathy Scale,AS)、情感淡漠调查表(Apathy Inventory,AI)和 Lille情感淡漠评定量表(Lille Apathy Rating Scale,LARS),但国际运动障碍学会只推荐AS作为评定量表[17]。另外,UPDRS的项目 4(动力或始动力)及神经精神问卷(Neuropsychiatric Inventory,NPI)的项目 7(情感淡漠)也可用于情感淡漠的评定[17]。UPDRS仅部分评价情感淡漠,使用有所限制,只推荐用于粗略评估。

AES[18]包括 18个项目,分值越高,情感淡漠的程度越重。此量表既包括患者自评的部分,也需要评定者对患者的自我测评进行评价。在应用中,此量表显示出了良好的内部一致性,被推荐用于 PD的情感淡漠评定,对评价情感淡漠的严重度及治疗后的反应方面有一定价值。AS[19]是一个包括 14个项目的自我评价量表,它是简化 AES,AS得分≥14分提示存在有临床意义的情感淡漠。它有两个版本,既可以对患者进行自我测评,也可通过患者的照顾者进行评价。此量表有良好的效度、一致性及可重复性,与 UPDRS项目 4相比,特异性高但灵敏度低。

LARS是种新型的 PD情感淡漠评定量表,包括33个、涉及 9个不同方面的问题,每一个方面的评分都对整体评分有影响。评分介于 -36分～36分之间,其发明者认为 -16分是判断有无情感淡漠的临界值,其敏感性和特异性分别是 89%和 92%,且分数越高提示情感淡漠越严重。Zahodne等[20]对 LARS进行了系统研究,认为其不仅可以对 PD情感淡漠进行全面的评分,而且可以对情感淡漠的不同方面进行亚组评分。另外,该研究中对 LARS评分进行了重新界定,认为 -36分～-22分为无情感淡漠,-21分～-17分为轻度情感淡漠,-16分～-10分为中度,≥-9分提示为重度情感淡漠。

UPDRS是 PD评价中应用最多的量表之一,包括精神、行为和情绪,日常生活活动,运动检查及治疗的并发症。第一部分的第 4项可用来评估患者动机或始动力,分值介于 0～4分之间,且分值越高提示动机或始动力的缺失越严重,其可准确评价 PD患者情感淡漠的行为障碍程度,但并不能代表其情绪受累的程度。严格来说,UPDRS的项目 4也是推荐情感淡漠评价量表,并且也在许多临床研究中被应用过,但由于只是量表中的一部分,提供的信息比较有限,因此只能用来粗略的评估 PD的情感淡漠状况。

NPI常用来评价痴呆患者的 10种行为障碍,如幻觉、妄想、易激惹、抑郁、焦虑、欣快、情感淡漠、脱抑制、情绪不稳定以及异常行为。其中第 7部分可用于 PD情感淡漠的评价,已有研究证实,此评估方法有较好的可重复性,但至于其可靠性、以及对于PD患者的临床应用价值目前尚没有明确的定论。

5 PD情感淡漠的治疗

至今仍没有治疗情感淡漠的系统方案,一般分为药物治疗和行为治疗。药物治疗各家方案意见不一,主要药物包括多巴胺能药物、苯丙胺、非典型抗精神病药物和乙酰胆碱酯酶抑制剂[6,21]。近年来也有研究证实哌醋甲酯对之有一定的疗效[22]。行为矫正是改善患者生活功能的有效方法之一,环境刺激也可能对情感淡漠有益[6,21]。

6 总 结

PD伴发的情感淡漠是十分常见的行为异常,是导致患者日常生活能力、认知功能下降的危险因素之一,可使患者的预后及对药物治疗的反应下降,给患者、社会和家庭造成了严重的负担[23,24]。由于 PD患者不会主动的表述其情感淡漠的症状,因此在临床实践中需注重对其进行系统的评估,以便早期发现它并对其进行干预,从而提高患者本身及其照料者的生活质量。只有对此有了充分的认识,患者的生活质量、认知功能、运动功能障碍才有望得到全面的提高。

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