Ⅲ期非小细胞肺癌放化同期治疗临床观察与预后分析

张彬 乔田奎

复旦大学附属金山医院放疗科，上海 200540

非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占原发性肺癌的75%～80%，就诊时已有70%～80%的患者属中晚期，无法行根治性手术切除，这些患者大多数需要放射治疗。多年来，NSCLC根治性放射治疗的5年生存率仅为4%～10%［1-2］，疗效差的主要原因是远处转移、局部复发及肺部感染。对于局部晚期NSCLC，近年多主张化疗、放疗综合治疗，以期延长生存期。随着放疗技术的迅速发展、化疗药物的更新换代以及放化同期治疗的综合使用，NSCLC生存率在一定程度上有所提高，但同时伴随的不良反应如放射性肺炎、放射性食管炎、骨髓抑制、胃肠道反应等问题亦日益受到临床的重视。本研究旨在观察三维适形放疗联合NP方案同期治疗Ⅲ期NSCLC的疗效及预后分析。

1 资料和方法

1.1 入组标准 按国际抗癌联盟1997 年分期标准，经病理学或细胞学（纤维支气管镜活检、肺穿刺活检、锁骨上肿物针吸）证实为Ⅲa或Ⅲb期NSCLC，纵隔淋巴结的判断基于CT 扫描，短径> 1 cm 为阳性；均为初治患者，年龄<75岁，卡氏评分（KPS）≥70分，既往无肿瘤病史及严重心、脑血管系统疾病等影响本治疗实施及疗效观察。治疗前常规检查血象、肝肾功能、心电图等。

1.2 临床资料 本院于2006年9月1日—2009年12月31日间共收治符合入组条件的Ⅲ期NSCLC患者74 例，其中男性60例，女性14例；年龄32～74岁，中位年龄55岁；病理类型：鳞癌54例，腺癌18例，腺棘细胞癌2例；临床分期：Ⅲa期42例，Ⅲb期32例；中央型肺癌58例，周围型16例；病理分期：T3期48例，T4期26例；N1期7例，N2期42例，N3期22例。

1.3 放疗方法及治疗计划 患者先行CT模拟定位，扫描范围包括颈部、两侧肺全部及上腹部，CT扫描图像经局域网传输到治疗计划系统（菲利普公司Pinnacle 7.6c）并进行三维重建。由两名以上医师根据CT图像结合纤维支气管镜结果勾画肿瘤区域及危及器官（organ at risk，OAR），包括两侧肺、心脏、脊髓和食管。肿瘤区（gross tumor volume，GTV）的勾画：肺内肿瘤使用肺窗勾画，纵隔内软组织使用纵隔窗勾画，纵隔淋巴结的判定标准为短径>1 cm或结合其形态、密度。临床靶区（clinic target volume，CTV）的外扩标准:鳞癌原发灶外扩0.6 cm，腺癌原发灶外扩0.8 cm，淋巴结CTV为受累的纵隔淋巴引流区。计划靶区（planning target volume，PTV）的外扩：下叶肿瘤及周围型肺癌上下外放0.8～1.0 cm，轴向外放0.5 cm，其余部位的肿瘤及中心型肺癌周围外扩0.5～0.8 cm。物理师按要求为每例患者制定治疗计划，全部计划均经组织非均匀性校正，处方剂量6 000 cGy，单次剂量180～200 cGy，1次/天，5次/周，共30～34次，要求PTV95%体积接受100%以上的处方剂量照射，全肺V20≤25%～30%，V30≤18%，心脏平均剂量≤3 000 cGy，脊髓最大剂量＜4 500 cGy，食管V50≤50%。

1.4 化学治疗 采用NP方案化疗：长春瑞滨25 mg/m2，第1、8天给药；顺铂60～80 mg/m2，第2～4天给药；28 d为1个周期，化疗从放疗开始的第1天起同期应用，分别于第1、5周给药，放疗结束后再巩固1个周期，共3个周期。

1.5 不良反应评价标准 急性不良反应按世界卫生组织（WHO）早期反应评价标准和美国肿瘤放射治疗协作组（RTOG）急性放射损伤分级标准进行评价。对临床因素与放射性肺炎发生关系进行研究，包括患者性别、年龄、肿瘤部位、病理类型、GTV体积和化疗周期数。

1.6 随访 从放疗开始之日起截止至2010年1月31日，随访期满1年者62例，2年者39例，随访率为90%。

1.7 统计处理 采用SPSS 11.5统计软件进行统计处理，用Kaplan-Meier法推算生存率，Log-rank法进行显著性检验，Spearman等级相关分析和Binary Logistic回归分析放射性肺炎与临床因素关系，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 治疗完成情况 全部患者均完成三维适形放疗，其中26例患者因骨髓抑制明显，放疗中断3～5次。同期化疗完成3个疗程者46例（62.16%），完成2个疗程者6例（8.11%），仅完成1个疗程者22例（29.73%），其中完成1个疗程化疗者中2例因为骨髓抑制明显，17例因放射性食管炎反应重不能耐受，3例因经济原因终止化疗，完成2个疗程化疗者中6例均为放射性食管炎反应重，终止化疗。治疗结束后完全缓解（CR）6例，部分缓解（PR）64例，稳定（SD）4例，总有效率（PR+CR）为94.60%（70/74）。中位生存期15个月。

2.2 肿瘤靶区及危及器官受照剂量 全组患者GTV、CTV及PTV受照剂量见表1，全肺平均剂量（1 512.21±301.35）cGy，V20为（26.32±5.43）%，心脏平均剂量为（2 217.75±974.41）cGy，食管平均剂量为（3 252.42±1 010.39）cGy，V50为（35.89±18.31）%，脊髓最大剂量为（4 015.65±601.24）cGy。

2.3 急性不良反应 按世界卫生组织（WHO）及RTOG急性反应标准进行评价，全组患者中以骨髓抑制和胃肠道反应最为明显，白细胞减少发生率达91.89%（68/74），胃肠道反应的发生率为100%。血液系统毒性反应详见表2；有10例（13.51%）患者出现肝肾毒性，其中1级4例，2级2例，3级4例；所有患者均有恶心症状，合并呕吐者48例，腹泻者2例，便秘者26例。

2.4 放射性食管炎及放射性肺炎 于放疗开始后6个月内评价放射性食管炎及放射性肺炎的发生情况（表3）。其中急性放射性食管炎发生率为91.89%（68/74），3级放射性食管炎患者28例（37.84%），急性放射性肺炎发生率为94.59%（70/74），2级以上放射性肺炎患者40例（54.05%）。

2.5 生存率 截止至随访日期，用Kaplan-Meier法推算1、2年生存率分别为72.78%、45.50%。进一步分析发现T3期患者48例，T4期患者26例，生存率经Log-rank检验显示，差异有统计学意义（χ2=4.50，P=0.03）；Ⅲa期患者42例，Ⅲb期患者32例，Log-rank检验显示差异有统计学意义（χ2=11.67，P=0.000 6）；疗前无体重下降者58例，合并体重下降者16例，经Log-rank检验显示，两者差异有统计学意义（χ2=9.67，P=0.007）；发生1级以上放射性肺炎及未发生放射性肺炎者34例，发生2、3级放射性肺炎患者40例，经Log-rank检验显示两者之间差异有统计学意义（χ2=5.56，P=0.02）。

表1 GTV、CTV、PTV受照剂量分析Tab.1 The analysis of GTV, CTV and PTV dose

表2 血液系统不良反应评价Tab.2 The amount of different grades on bone marrow suppression[n(%)]

表3 急性放射性食管炎及放射性肺炎发生情况Tab.3 The grades on side effect in two groups[n(%)]

2.6 临床因素与放射性肺炎的关系 将患者性别、年龄、肿瘤部位、GTV体积及化疗周期数与放射性肺炎之间行Spearman等级相关分析和Binary Logistic回归分析，仅发现GTV体积与放射性肺炎的发生具有正相关关系（表4、5）。

表4 肺癌同期放化治疗所致放射性肺损伤临床相关因素分析Tab.4 The correlation coefficient affect of pneumonities with spearman analysis

3 讨 论

局部NSCLC预后差，放疗是其主要治疗手段之一，但是单纯放疗疗效不理想，5年生存率仅为4%～10%［1-2］，治疗失败的主要原因为远处转移和局部复发，可达60%～80%［3］。近年，国内外较多文献报道认为同期放化疗在疗效上优于序贯放化疗，主要机制为两者同期使用有协同作用，同期的总疗程仅为序贯的1/2，有利于克服肿瘤细胞再增殖，但同期治疗无法回避的是治疗带来的急性不良反应问题，如放射性食管炎、肺炎及骨髓抑制等。因此放化同期治疗至今尚未做为局部晚期NSCLC的标准治疗方案，在2005年中国抗癌协会肺癌专业委员会召开的第二届中国肺癌高峰共识会议上［4］，多家治疗中心曾达成共识，认为如果患者能耐受， 放疗和化疗同步治疗的疗效好于序贯治疗，但患者必须是预后好型（KPS≥70，体重减轻≤5%）。

基于以上背景，本研究对74例Ⅲ期NSCLC患者给予了三维适形放疗和NP方案同期化疗，对治疗完成情况进行了观察，基本可以认为该方案具有一定的合理性及可行性。治疗期间比较突出的问题仍然是急性不良反应，尤以骨髓抑制和放射性食管炎、肺炎为显著。因此，本研究认为三维适形放疗联合NP方案同期治疗局部晚期NSCLC不良反应较大，制定治疗方案时需综合考虑患者身高体重、年龄、一般状况和肝肾功能等临床资料，根据耐受情况及时调整治疗计划，对于这部分患者支持治疗和放射防护剂的应用可能比较重要。本组患者急性放射性食管炎、肺炎的发生率分别为91.89%和94.59%，尤其是放射性食管炎，3级发生率达37.84%，较相关文献报道的数据要高（17%～26%）［4］，考虑可能与放疗期间应用足量NP加重放射性食管炎的发生有关。

宋启斌等［5］采用三维适形放疗配合化疗治疗局部晚期NSCLC患者24例，其有效率肺原发灶为91.7%；吕纪马等［6］用放疗加同步紫杉醇化疗方案，总有效率为73.33%。以上相关文献与本组研究结果相近，可以认为三维适形放疗联合NP方案同期治疗局部晚期NSCLC效果确切，近期疗效较为满意。另外，Furuse等［7］用放疗加同期化疗治疗Ⅲ期NSCLC患者，1、2年生存率为86%、34.6%；国内报道［8-10］采用普通放疗加同期化疗，1、2年生存率为58.5%～68.1%和32.1%～41.3%，而本组研究采用适行放疗加同期化疗的1、2年生存率为72.78%、42.50%，与相关文献比较，1、2年生存率提高不明显考虑与本组患者病期偏晚者多且因不良反应中止化疗造成局控不良及远处转移相关。

丛蕾等［11］对晚期NSCLC化疗预后因素的COX回归分析发现TNM分期、KPS评分、化疗周期数以及近期疗效是影响预后的因素。本研究的进一步分析也发现T3期、Ⅲa期、疗前无体重下降及发生0和1级放射性肺炎的患者相对于T4期、Ⅲb期、疗前合并体重下降及发生2和3级放射性肺炎的患者预后较好，说明患者病期越早，肿瘤相对较小、一般状况较好者及发生放射性肺炎较轻者疗效也相对较好。在对临床因素与放射性肺炎发生的分析中发现放射性肺炎的严重程度仅与肿瘤体积的大小相关。

综上所述，本研究认为三维适形放疗联合同期足量NP方案化疗，不良反应较大，近期疗效尚可，远期疗效未见明显提高。

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