莪术油和无水乙醇双介入治疗中晚期肝癌

毕德明，唐 芳，刘 勇，杨余朋，张军永，冯乃兵，杨维超

莪术油和无水乙醇双介入治疗中晚期肝癌

毕德明1，唐 芳2，刘 勇1，杨余朋1，张军永1，冯乃兵1，杨维超1

目的：观察莪术油经肝动脉栓塞加无水乙醇瘤体注射治疗原发性肝癌的疗效。方法：将75例患者分为双介入组（莪术油肝动脉栓塞配合经皮无水乙醇注射疗法）、莪术油组、无水乙醇组，分别采用相应的方法治疗，观察治疗后肿瘤的病灶变化、AFP、肝功能、生存时间及毒副反应。结果：双介入组在近期疗效、生存期及毒副反应等方面优于莪术油介入组和无水乙醇介入组。结论：莪术油经肝动脉栓塞加无水乙醇瘤体注射治疗原发性肝癌的疗效显著，具有一定的临床应用价值。

原发性肝癌；介入治疗；莪术油；无水乙醇

原发性肝癌（pimary hepatocellular carcinoma，PHC）患者就诊时多已到了中晚期，失去了外科手术机会。静脉全身化疗容易引起多脏器功能损害,出现严重毒副反应。肝动脉化疗栓塞（transcatheter hepatic arterial chemoembolization，TACE）是目前公认的治疗中晚期肝癌的有效方法之一[1]，能使肿瘤细胞缺血坏死、肿瘤减小、症状缓解，部分病例因瘤体缩小重新获得手术机会，但对血供较差的病人疗效不佳。莪术油具有抗癌、调节免疫、低毒等特性[2]，无水乙醇瘤体注射可造成肿瘤的坏死。我们于2000年8月—2007年7月以莪术油肝动脉栓塞配合经皮无水乙醇注射疗法（percutaneous ethanol injection therapy，PEIT）治疗晚期肝癌现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本组共75例，男60例，女15例；年龄36～71岁，平均（52.85±12.63）岁。病史60～195 d，平均（107±23）d。肝细胞癌36例，胆管细胞癌11例，临床诊断28例。临床分期,Ⅱ期65例，Ⅲ期10例。肿瘤相互垂直直径的乘积平均为（81.0±42.3）cm2。Child分级，A级55例，B级20例。均无严重的肝肾功能损害，卡氏评分70分以上，预计生存期3个月以上，门静脉主干无癌栓。半随机分为双介入组、莪术油组和无水乙醇组各25例。

1.2 治疗方法 莪术油组：采用Seldinger技术，经股动脉插管，腹腔动脉造影确定肿瘤大小及血供情况，同时间接门静脉造影观察有无门静脉受侵犯及其程度，导管尽量超选进入肿瘤靶血管内。莪术油（浓度为100%，浙江天瑞药业有限公司生产）每次应用1～3 mL，加碘油5～10 mL灌注，剂量依据肿瘤血管栓塞程度个体化。

无水乙醇组：在彩色多普勒超声引导下肿瘤瘤体内注射99.5%以上的医用分析醇。在超声引导下，将穿刺针直接刺入肿块中央进行注射，然后向不同的方向，即中央及周边，多点注射,一般3～4点。一次无水乙醇注射量20～30 mL,以手感稍有阻力，超声显示结节回声弥漫增强为准。

双介入组：先行莪术油介入治疗。2周后在超声定位下经皮肝穿刺瘤体内注射无水乙醇20～30mL，分3～4点注射，1～2次/周，4周为1个疗程。

75例中行3次介入治疗者45例，4次者16例。介入设备为西门子8 000 DSA系统。治疗前后均行CT、AFP检查。

1.3 观察指标 肿瘤大小、AFP含量、child分级，生存时间及毒副反应。

1.4 近期疗效标准 以WHO对实体瘤近期疗效评价标准为准则。完全缓解（CR）：可见的肿瘤病变完全消失，维持4周以上；部分缓解（PR）：肿瘤病灶的最大直径及其最大的垂直横径的乘积缩小50%以上，其他病灶无增大，无新病灶出现，维持4周以上；稳定（SD）：肿瘤病灶的两径乘积缩小不足50%，或增大不超过25%，无新病灶出现，维持4周以上；进展（PD）肿瘤病灶的两径乘积增大25%以上或出现新病灶。

1.5 统计分析方法 采用χ2检验、方差分析、生存分析等统计分析方法，分析比较莪术油组、无水乙醇组和双介入组疗效的差异。统计分析借助SAS 9.0、EXCEL软件完成。P＜0.05认为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 均衡性检验 3组性别、年龄、临床分期及child分级经检验，均无统计学差异，P＞0.05。

2.2 近期疗效 治疗后双介入组肿瘤缩小率56%，莪术油组肿瘤缩小率20%，无水乙醇介入组肿瘤缩小率24%，3组有效率比较,χ2=8.76，P=0.01。莪术油组与无水乙醇组差别无统计学意义。见表1。

表1 3组治疗后肿瘤瘤体变化比较

2.3 血清甲胎蛋白含量 双介入组下降率79.4%，其中转阴3例；莪术油组下降率57.2%，其中转阴2例；无水乙醇组下降率56.8%，其中转阴1例。3组差别有统计学意义（F=5.12，P＜0.01），详见表2。

表2 3组治疗前后AFP变化

表2 3组治疗前后AFP变化

组别双介入组莪术油组无水乙醇组n 25 25 25治疗前579±146 568±153 581±160治疗后109±35 112±34 135±46下降率（%）79.4 57.2 56.8

2.4 肝功能child分级 经χ2检验，3组治疗后child分级差别无统计学意义，χ2=1.05，P＞0.05，尚不能认为3组肝功能child分级有差异。见表3。

表3 治疗后肝功能child分级的变化

2.5 毒副反应 3组毒副反应无统计学差异，经临床观察，双介入组患者毒副反应相对较轻。大部分患者治疗后有不同程度的发热、上腹痛、呕吐等症状，少数患者出现WBC下降、轻度嗜睡、头晕，经对症治疗后缓解。见表4。

表4 3组患者治疗后毒副反应

2.6 生存期 随访时间1～7年，平均（4.91±1.07）年，75例中失访6例。采用Kaplan-Meier法计算各组生存率、平均生存期、中位生存期，双介入组平均生存期为483.43 d，莪术油组为291.14 d；无水乙醇组为269.36 d。同一时点上，双介入组的生存率高于莪术油组和无水乙醇介入组，但3组差别无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

目前肝癌的治疗以手术为首选方法，介入治疗是对无法切除的肝癌进行综合治疗的重要手段之一。PHC的肿瘤血供95%来自肝动脉，直径大于2.0 cm的HCC除少数弥漫型或硬化小结节型外，几乎为肝动脉供血的多血供型。肿瘤的滋养动脉分成多支进入肿瘤，形成新生肿瘤血管。这些血管粗细不一，排列紊乱，末梢囊状扩张，并出现肝动脉门静脉分流或动静脉瘘。因此，栓塞肿瘤供血的肝动脉可引起大部分瘤体的缺血坏死。不论是TACE，还是莪术油介入治疗，都是依此为病理解剖学基础的。TACE作为非手术治疗晚期肝癌的重要方法，疗效已得到肯定。但是，由于有的学者研究指出TACE是以牺牲肝功能来换取肿瘤的缩小，化疗栓塞与静脉药物治疗之间远期疗效差异无显著性。因此，进一步提高介入治疗HCC的疗效，从方法技术操作上进一步改进，还要选用新的低毒高效抗癌、保肝的介入制剂及有效的综合治疗方法。

近年来，莪术油作为PHC介入治疗的有效制剂广泛用于临床，取得了较好的疗效。程剑华等[3]报道，莪术油肝动脉灌注栓塞治疗原发性肝癌的有效率为43.75%，疗效与TACE相似，但骨髓抑制现象不明显，生存时间也明显优于化疗药物。众多的研究表明，中药制剂莪术油在原发性肝癌治疗中有低毒和有效的双重作用。B超或CT引导下经皮穿刺瘤内注射无水乙醇治疗肝癌，是利用高浓度酒精的脱水、固定作用，直接作用于组织使其变性坏死的特性。自1983年日本千叶大学医学部首先应用，国内自1986年开始应用治疗肝癌者逐渐增多。近年有的学者将PEIT与TACE联合应用，结果表明较单纯应用TACE疗效明显，有的疗效非常显著[4-5]。

应用中药莪术油经肝动脉栓塞治疗PHC，同时在肿瘤的周边和子灶注射无水乙醇，旨在利用莪术油的有效和低毒作用，以及无水乙醇瘤体注射造成肿瘤坏死的双重作用，从而达到有效、低毒、降低复发转移率、延长生存期的目的。经观察，无论使用何种制剂，多次应用肝动脉介入治疗后容易引起肝动脉闭塞，而在肿瘤周边和肿瘤包膜下及包膜内显微镜下可见存活的癌细胞，因而联合治疗成为必要。在莪术油介入治疗的同时应用PEIT，在杀灭癌细胞的同时，尽可能地栓塞周边血管。双介入组治疗中有20例取瘤体周边组织病理检查，发现大部分（16例）肿瘤组织完全坏死，坏死组织周边有炎症反应，纤维组织增生。

本组研究表明，莪术油、无水乙醇双介入治疗PHC过程中，同样存在发热、腹痛、呕吐等所有介入治疗共有的副作用，PEIT后可以出现恶心、呕吐、上腹痛等表现及轻度肝功能异常，一般2～4周后恢复正常或治疗前水平，未发现明显的骨髓抑制现象。由于该组病例数尚少，可能存在一定的偏移，有待进一步研究。

[1]赵增虎,刘俊堂,张维莲,等.TACE配合反应停及中药治疗中晚期肝癌临床观察[J].中国中医药信息杂志,2007,5(14):73.

[2]陈春永,徐凯,朱迪盈,等.莪术油肝动脉灌注栓塞治疗继发性肝癌28例疗效观察[J].新中医,2003,35(3):23.

[3]程剑华,常纲,吴万垠,等.莪术油和化疗药对照肝动脉灌注栓塞治疗原发性肝癌的临床研究[J].中国中西医结合杂志,2001,21(3): 165.

[4]张贵德,宋希江,张桂成,等.双介入治疗中晚期肝癌29例[J].中国实用外科杂志,2000，20(10):611.

[5]林黎明,李彩霞.经肝动脉化疗栓塞结合经皮瘤体内注射对中晚期肝癌疗效的评价[J].医学影像学杂志,2003,13(8):572.

（收稿：2009-08-06 修回：2009-10-26）

（责任编辑 孔 棣）

Therapeutic Effect of Oil of Zedoary Turmeric Microsphere and Absolute Ethanol on Metakinesis and Terminal Hepatic Carcinoma

Bi Deming,Tang Fang,Liu Yong,et al.Zhang Qiu Hospital of Traditional Chinese Medicine,Zhangqiu(259299),China

Objective To observe the therapeutic effect of oil of zedoary turmeric microsphere and absolute ethanol via hepatic artery embolism of metakinesis and terminal hepatic carcinoma. Methods Seventy five patients with terminal primary hepatocellular carcinoma were allocated to three groups:double-involvement group,oil of zedoary turmeric microsphere group and absolute ethanol group.The transmutation and transformation of the lesion,AFP,liver function,survival time and toxicandside-effect were observed. Results The result of the double-involvement group was better than those of the other two groups on the major indices. Conclusion The treatment of metakinesis and terminal hepatic carcinoma by combination of oil of zedoary turmeric microsphere and absolute ethyl alcohol via hepatic artery embolism is conspicuously effective and on clinical application

primary hepatocellular carcinoma,oil of zedoary turmeric microsphere,absolute ethanol

R735.7

A

1007-6948(2010)02-0160-03

1.章丘市中医医院（济南市第二中医医院）普外科(章丘250200)

2.山东省千佛山医院人力资源部(济南250014)

毕德明，Tel：（0531）83265047，E-mail:iambdm@126.com