采用光学相干断层成像评价无再狭窄药物洗脱支架内膜增生

宋现涛 苑飞 李益先 柳弘 金泽宁 孟康 田锐 陈欣 葛长江 周渊 吕树铮

因为显著地降低了支架内再狭窄的发生率，药物洗脱支架(DES)被介入心脏病学家称之为介入心脏病学发展史上的第三个里程碑。但DES术后支架晚期血栓(late stent thrombosis，LST)的形成引发了人们的广泛关注，其中内皮的增生不完全(延迟形成)被认为是LST形成的重要原因之一。本研究针对植入DES术后接受造影随访无明显再狭窄的患者，采用光学相干断层成像技术(OCT)评价支架处内皮化情况。

对象与方法

1.对象:自北京安贞医院2007年9月开始开展OCT技术以来，截止到2008年9月连续入选DES术后无症状而接受冠状动脉造影复查无明显再狭窄的患者18例。

2.冠状动脉造影:再狭窄定义:QCA测量支架段狭窄＞50%。

3.OCT检查及其分析指标:(1)OCT成像过程:我们采用的OCT系统(Model M2 cardiology imaging system，lightlab imaging，Inc.，Westford，Massachusetts，US)可以提供15桢/秒的扫描速度，成像导丝回撤速度可以选择 0.5 mm/s、1.0 mm/s、1.5 mm/s，我们根据需要扫描长度选择不同速度，既可以获取满意的图像质量又可以避免长时间堵塞血管。所有患者都先给于2000 IU肝素，通过股动脉或者桡动脉将6Fr或者7Fr指引导管送到冠脉开口处，为了减少血液对成像的干扰，需要运用阻断球囊(Helios，Avantec Vascular Corp，Sunnyvale，California)阻断所要检查的血管的近端，同时对所要检查的血管灌注已经肝素化的生理盐水。成像导丝通过阻断球囊导管被送到支架远端，而后阻断球囊被送到支架近端。用40.530到60.795 kPa(0.4到0.6 atm)大气压将阻断球囊打起，同时以0.5～1.5 ml/s的速度灌注肝素化的生理盐水。成像导丝这时就开始从支架远端向近端回撤，由成像导丝获得的图像就以数码的方式储存起来，便于下一步分析。成像导丝到达阻断球囊后，停止灌注，释放阻断球囊压力，检查结束。(2)OCT图像分析:每隔1 mm(15 frames)选取一个OCT图像横断面进行分析。测量所截取的图像当中每一个支架小梁上所覆盖的血管内膜厚度，每一个支架小梁与血管内膜的位置关系。我们定义支架小梁暴露，即无血管内膜覆盖为:支架小梁上覆盖的内膜厚度为0 μm;定义部分覆盖为:支架小梁上覆盖的内膜有一部分厚度为0 μm;贴壁不良定义为:支架小梁距离血管内膜表面最大距离＞200 μm。对于支架内血管内膜、支架与管腔距离的测量借助同一台OCT的计算机辅助工具软件，同一部位有2位人员做测量取平均值减少误差，所有的图像都有2位人员进行独立分析。

4.统计学分析:数据统计都运用SPSS 11.5分析，比率、部位的统计用χ2或F检验，连续计量资料内膜厚度用珋x±s和t检验。

结 果

1.患者一般临床情况:入选了18例患者，平均年龄(59.6±10.4)岁、(31～81岁)，其中女性2例。平均随访(513.9±365.4)d、(90～1421)d。一般临床特点见表1。

表1 入选患者临床特点(18例)

2.OCT检查结果分析:在进行OCT检查过程当中未出现OCT相关的并发症。18位患者24个病变部位总共植入了33个药物洗脱支架，支架总长度为712.7 mm，4709个支架小梁，见表2。(1)内皮化情况:总共测量支架长度为712.7 mm，总共获取OCT截面图像为713个，图像当中包含共4709个支架小梁，共分析4709个支架小梁，其中被内皮完全覆盖的支架小梁个数4173个(88.6%)，被内皮部分覆盖的个数是33个(0.7%)，暴露的小梁个数382个(8.1%);贴壁不良的小梁个数121个(2.6%)，覆盖支架小梁的内膜的平均厚度是0.099 mm，内膜厚度 ＞100 μm的小梁个数2378个(50.5%)，见图1～5。(2)不同种类的支架之间支架内膜厚度、小梁内膜覆盖情况、晚期支架贴壁不良分析:不同药物洗脱支架之间内膜增生厚度、支架小梁内膜覆盖及晚期支架贴壁不良差异有统计学意义，见表3。不同类型支架之间血管内膜厚度Cypher与Partner比较P=0.105，差异无统计学意义，Friebird与Excel比较P=0.05，差异无统计学意义，除此之外，不同类型支架之间P＜0.001，差异有统计学意义。不同支架之间支架血管内膜覆盖比率:无覆盖+部分覆盖+支架贴壁不良总和的比率P＜0.001，差异有统计学意义。(3)不同支架植入时间比较分析:不同的支架植入时间组内膜厚度分别是:＜12个月组:0.0875 mm;12个月组:0.1183 mm;P=0.001，P＜0.05，差异有统计学意义。支架内膜覆盖比率分别是:49.1%比39.6%;无覆盖比率分别是:6.8%比1.7%(P＜0.05);部分覆盖的比率是:0.5%比0.2%;贴壁不良比率是:0.5%比2.1%;P＜0.001，差异有统计学意义。

表2 植入支架的光学相干断层成像技术(OCT)分析结果

图1 支架置入术后，血管内膜增生完全

表3 不同种类的支架之间支架内膜厚度、小梁内膜覆盖情况、晚期支架贴壁比较

图2 支架小梁暴露，无血管内膜覆盖

图3 支架小梁部分暴露，血管内膜部分覆盖

图4 支架小梁贴壁不良

图5 支架小梁贴壁不良伴有血栓形成

讨 论

DES自2002年首次报道置入人体以来，雷帕霉素(sirolimus)和紫杉醇药(paclitaxel)DES与裸金属支架(bare metal stent，BMS)比较，总体已使支架内再狭窄从20%～30%降低到10%左右，而在特殊的复杂病变如弥漫病变、慢性完全闭塞、支架内再狭窄，以及左主干病变，再狭窄率仍达10% ～24%［1］置入药物洗脱支架后由于支架表面内膜覆盖不全引起晚期血栓的报道逐渐增多［2-6］。同时内膜化不完全也会影响内皮功能，内皮功能不全也会导致晚期血栓［7］。对于预防晚期血栓究竟需要服用抗血小板药物氯比格雷多长时间目前也没有明确的答案。因此如何检测药物洗脱支架术后内膜覆盖情况是当前大家关注的焦点。

OCT成像提供图像接近组织学分辨率，能够评价药物涂层支架置入后支架内血管内膜增生情况，可以发现支架和内膜的贴合情况、内膜对支架的反应情况、内膜增生情况，能对支架内再狭窄和LST起到早期预测的作用。2005年 Kume等［8］用 OCT成像技术对评价54个冠状动脉节段的内膜-中膜厚度，并与IVUS和组织学结果进行比较，结果显示OCT对评价冠状动脉节段的内膜-中膜厚度比IVUS更准确，与组织学有良好相关。目前也有少量研究利用OCT高分辨率的成像技术药物洗脱支架术后内膜覆盖情况的报道。是否可以应用OCT成像对药物洗脱支架术后内膜覆盖情况进行评价，指导抗血小板治疗，尚需要进一步研究。从当前有限的样本和临床研究资料提示，在药物洗脱支架的时代，OCT用于评价支架治疗效果是其他检查手段无法替代的［9-12］。

我们应用冠状动脉血管内OCT准确评价药物涂层支架置入后支架内血管内膜增生情况，并且初步比较了不同植入时间、不同支架之间内膜增生厚度，通过OCT分析16个月左右的药物洗脱支架血管内膜厚度，总的来说90.1%的支架小梁有内膜覆盖，但是仍然有高达9.9%的无内膜覆盖，其中2.6%的支架小梁贴壁不良。不同支架类型之间、不同支架置入时间支架小梁覆盖内膜厚度差异有统计学意义，因此，该研究提示有可能支架类型和支架置入时间会对支架小梁的内膜化产生影响。对于以支架置入12个月为分界线的植入时间比较显示，支架内膜增生厚度随时间而增加，但是内膜覆盖率并没有随时间延长而增加，同时支架植入大于12个月的支架贴壁不良比率高于不足12个月的，提示更晚期的支架贴壁不良情况存在，而且从OCT图像来分析，多数贴壁不良的支架小梁有内膜覆盖，血管的正性重构可能是更晚期支架贴壁不良的原因。虽然晚期支架贴壁不良与晚期血栓的关系目前还存在争议［13-17］，但是从本研究的OCT图像来看，在贴壁不良的支架小梁周围可以看见血栓形成，因此对于药物洗脱支架的随访时间应该更长，双联抗血小板治疗疗程也许应该更长。而不同支架类型支架存在的差异则提示我们，DES支架结构、材质、涂层和药物的种类及释放等都可能是影响内膜生长的因素，因而有必要用OCT技术对其进行更大样本的评价，并探索研发出更有利于内膜覆盖的新的支架类型。

局限性:对于入选病例的基线水平没能做到一致性，如果选取相同年龄，性别和危险因素的病例可能说服力更强，有些病例有多个支架置入，有些为单个支架置入，不同类型的支架数目有些相差太多，不同植入位置的支架数目有些也相差太多，这就造成不同分组样本量的差异，对于统计结果有一定影响。对于OCT图像的分析方面，受到采集到的图像质量的影响，有些图像无法计算支架、血管腔直径和面积，所以本研究未对支架、血管腔直径和面积进行分析，未得出狭窄率、横截面积等方面的数据。

通过OCT分析16个月左右的药物涂层支架血管内膜厚度，总的来说90.1%的支架小梁有内膜覆盖，但是仍然有高达9.9%的无内膜覆盖，不同支架类型、支架置入时间之间内膜覆盖、支架贴壁有一定差异;大于12个月的支架贴壁不良比率高于小于12月的支架，提示更晚期的支架贴壁不良情况存在，对于药物洗脱支架的随访时间应该更长，双联抗血小板治疗疗程也许应该更长。

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