盐酸倍他司汀原料药含量测定方法的改进

梁春慧，宋更申，韩彬（1.河北医科大学第三医院药剂科，石家庄市050051；.河北省药品检验所，石家庄市 050011）

盐酸倍他司汀（Betahistine hydrochloride）是治疗眩晕、不稳定心绞痛等心血管疾病的常用药，其系《中国药典》2005年版二部[1]收载品种，原含量测定方法是加醋酸汞的高氯酸滴定指示剂法。醋酸汞属于有机汞盐，它的使用会对环境造成污染和威胁，同时以指示剂法指示终点，容易受到人为因素的影响，操作误差较大。为了消除汞的污染，提高终点突跃的灵敏度并使方法易于操作，笔者参考《中国药典》2005年版的相关规定[1]和药品注册的国际技术要求·质量部分（ICH）[2]的指导原则，通过研究建立了革除汞盐的氢氧化钠电位滴定法测定盐酸倍他司汀的含量。该方法操作简便快速、灵敏度高、结果准确，可为建立盐酸倍他司汀的质量标准提供参考。

1 仪器与试药

DL50型自动电位滴定仪、DG111复合电极（瑞士Mettler toledo公司）；BP 211D型电子天平（德国Sartorius公司）。

盐酸倍他司汀对照品（河北省药品检验所标定，批号：HX-20090601，含量：99.8%）；盐酸倍他司汀原料药（国内S公司提供，批号：2009-05-028、2009-05-029、2009-05-030，含量：99.1%、99.3%、99.2%）；冰醋酸、醋酸汞、乙醇均为分析纯；0.1 mol·L－1高氯酸滴定液、氢氧化钠滴定液（河北省药品检验所标定，实际浓度：0.100 1、0.100 2 mol·L－1）。

2 方法[3]与结果

2.1 自动电位滴定仪条件

采用Mettler DG111复合电极；参数设置：阈值（判断滴定是否达到终点的参数，即dE/dV）：100，预馈：4.0 mL，总体积（滴定仪停止滴定的体积）：11 mL。

2.2 测定方法

2.2.1 改进方法。取本品约0.1 g，精密称定，加乙醇50 mL使溶解，照电位滴定法[1]，用氢氧化钠滴定液（0.100 2 mol·L－1）滴定，以第2个突跃点所消耗滴定液的体积计算，并将滴定结果用空白试验校正。每1 mL氢氧化钠滴定液（0.1 mol·L－1）相当于10.46 mg的C8H12N2·2HCl。

2.2.2 《中国药典》2005年版方法[1]。取本品约0.1 g，精密称定，加冰醋酸20 mL溶解后，加醋酸汞试液5 mL与结晶紫指示液1滴，用高氯酸滴定液（0.1 mol·L－1）滴定至溶液显蓝绿色，并将滴定结果用空白试验校正。每1 mL高氯酸滴定液（0.1 mol·L－1）相当于10.46 mg的C8H12N2·2HCl。

2.3 稳定性试验

精密称取盐酸倍他司汀（批号：2009-05-030）3份各约0.1 g，分别置于滴定杯中，加乙醇50 mL使溶解，放置0、2、4 h后，照“2.2.1”项下条件，用氢氧化钠滴定液滴定并测定含量，结果平均含量为99.3%，RSD＝0.03%。表明该方法在4 h内测定结果稳定，适用于盐酸倍他司汀的含量测定。

2.4 最低检测限

按“2.2.1”项下方法和“2.1”项下的条件（预馈改为0 mL），逐步减小盐酸倍他司汀的称样量，当称样量减小到1.01 mg时，样品消耗的滴定液体积为0.096 mL，滴定终点突跃仍然比较明显，表明该方法检测灵敏度高。

2.5 线性关系考察

分别精密称取盐酸倍他司汀（批号：2009-05-030）0.010 08、0.030 12 g、0.050 09、0.100 3、0.151 1、0.201 5 g，置于滴定杯中，按“2.2.1”项下方法测定滴定液所消耗的体积。以各样品所消耗氢氧化钠滴定液的体积（V）对称样量（W）进行线性回归，得回归方程：V＝95.597 6W－0.000 6（r＝1.000 0），表明盐酸倍他司汀称样量线性范围为0.010 08～0.201 5 g。

2.6 重复性试验

精密称取盐酸倍他司汀（批号：2009-05-030）6份各约0.1 g，分别置于滴定杯中，照“2.2.1”项下方法测定并计算含量，结果平均含量为99.3%，RSD＝0.4%。表明该方法的重复性良好。

2.7 中间精密度试验

取2009-05-030批号样品，由3名不同试验者在不同时间、以不同厂家不同批号的试剂、采用不同仪器，测定盐酸倍他司汀的含量，结果平均含量为99.3%，RSD＝0.2%。表明本方法中间精密度良好。

2.8 回收率试验

精密称取盐酸倍他司汀对照品约0.08、0.10、0.12 g（分别相当于测定浓度的80%、100%、120%）各3份，共9份，按“2.2.1”项下方法测定并计算回收率，结果表明，该方法回收率良好，结果见表1。

表1 回收率试验结果Tab 1 Results of recovery test

2.9 样品的含量测定

取3批样品，分别按“2.2.1”和“2.2.2”项下方法测定，并计算盐酸倍他司汀的含量，结果见表2。

表2 2种方法含量检测结果比较（%%）Tab 2 Comparison of results of two kinds of determination methods（%%）

由表2结果表明，2种测定方法含量结果无差异。

3 讨论

盐酸倍他司汀系生物碱的盐酸盐，由于盐酸的存在，用高氯酸滴定时，不利于反应的定量进行，而按照《中国药典》2005年版的方法，在滴定前加入醋酸汞，可以使氯离子与汞离子生成解离性很小的氯化高汞，以排除干扰；但由于醋酸汞的使用对环境的危害较大，从环保角度考虑，应避免使用加醋酸汞的方法。

由于盐酸倍他司汀微溶于乙醇，经试验后选择以乙醇为溶剂，照电位滴定法，用氢氧化钠滴定液滴定盐酸倍他司汀的酸根部分。该电位滴定过程测得2个突跃点，第1突跃点是滴定溶液中游离的酸根，第2突跃点则是滴定溶液中键合的酸根。以第2个突跃点所消耗滴定液的体积计算盐酸倍他司汀的含量。经验证，该方法准确性、线性、重复性等均满足《中国药典》2005年版的相关规定。

[1]国家药典委员会编.中华人民共和国药典（二部）[S].2005年版.北京：化学工业出版社，2005：563.

[2]周海钧主译.药品注册的国际技术要求·质量部分[M].北京：人民卫生出版社，2001：343.

[3]宋更申，周 丽，姜建国，等.电位滴定法测定罗库溴铵原料药含量的方法改进[J].中国药房，2010，21（13）：1 237.