疏血通联合依达拉奉治疗急性脑梗死的系统评价

苏 娜，徐，唐 尧（.四川大学华西医院药剂科，成都市6004；2.四川大学华西临床医学院，成都市 6004）

急性脑梗死（ACI）是临床常见的神经科疾病，致死、致残率较高，目前的治疗手段主要为溶栓、抗栓及脑保护治疗。依达拉奉（Edaravone）是一种脑神经保护剂，具有很强的自由基清除及抗过氧化作用[1]，可改善急性脑梗死所致的神经症状，恢复生活自理能力，减轻日常活动障碍及脑梗死急性发作的瘫痪。疏血通可以直接抑制血管损伤后局部的血液凝固及附壁血栓的形成，降低胆固醇和血黏度，高效迅速的改善脑部血液循环，增加脑血流量[2]。临床上有采用疏血通与依达拉奉联用治疗ACI的报道，本研究拟系统评价疏血通联合依达拉奉治疗ACI的有效性和安全性。

1 资料与方法

1.1 检索策略

计算机检索中国生物医学文献数据库（CBM，1978～2009.12）、中文科技期刊全文数据库（CNKI，1979～2009.12）。检索词：“依达拉奉”、“疏血通”、“急性脑梗死”、“对照试验”、“随机”等。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 研究类型。随机对照试验（RCT）。

1.2.2 研究对象。脑梗死患者、年龄、性别不限；均为首次发病且72 h内未予正规治疗者；诊断符合1995年全国第四届脑血管病学术会议制定的《各类脑血管病诊断要点》[3]，并经头颅CT或MRI证实。

1.2.3 干预措施。①疏血通与依达拉奉联用对比常规治疗；②疏血通与依达拉奉联用对比依达拉奉单用。

1.2.4 结局指标。主要观察指标：痊愈率；总有效率及不良反应。

1.2.5 排除标准。排除脑出血者、有心肌梗死者、有自身免疫性疾病者、肿瘤患者、合并感染性疾病者（如严重的上呼吸道感染、肺炎、高热等）、有严重的肝肾功能损害者。

1.3 文献质量评价

文献质量评价参考Juni等[4]和Cochrane系统评价员手册5.0.0版关于RCT的质量评价标准[5]进行：1）基线是否一致；2）随机方法是否正确；3）是否采用盲法；4）是否做到分配隐藏；5）有无失访或退出；6）是否采用意向治疗分析（ITT）。所有质量标准均满足者，发生偏倚的可能性最低，评为A级；如其中任何一条或多条质量评价标准仅部分满足（或不清楚），则该研究存在相应偏倚的可能性为中等，评为B级；如其中任何一条或多条完全不满足（未使用或不正确），则该研究存在相应偏倚的高度可能性，评为C级。

1.4 资料提取

文献检索结果以数据库形式保存，采用量表方式规范记录（包括文献质量评价表、文献信息提取表、与不良反应列表）。由2名评价员对纳入试验独立进行质量评价和资料提取，然后交叉核对，必要时致电原文献作者确定试验具体实施过程，如发生分歧通过讨论或由第三位研究者协助解决。

1.5 统计学方法

采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.0.0软件进行Meta分析。首先对纳入研究进行异质性（临床异质性和方法学异质性）分析，然后根据异质来源对各研究进行亚组分析。异质性分析采用χ2检验，显著水平α＝0.10[6]；同时根据I2判断异质性的大小，I2≤25%为低度异质性，25%～50%为中度异质性，≥50%则为高度异质性[7]。研究结果采用随机效应模型分析。对结果测量的分类变量采用相对危险度（RR）并用95%可信区间（CI）表示疗效效应量。

2 结果

2.1 研究基本情况

本文共收集11篇有关疏血通联合依达拉奉用于ACI治疗的临床RCT文献，全部为中文。11篇文献中，共纳入ACI患者967例（试验组487例，对照组480例）。干预措施分为2组：1）疏血通与依达拉奉联用对比常规治疗[8，10～13，15，17]；2）疏血通与依达拉奉联用对比依达拉奉单用[9，14，16，18]。各纳入研究的基本特征详见表1。

表1 11篇纳入研究的特征Tab 1 Characteristics of 11 included RCTs

表2 纳入研究的方法学质量评价Tab 2 Methodological quality evaluation of 11 included RCTs

2.2 纳入研究的质量评价

根据检索策略，检索得到651篇文献，经初步筛选得到对照试验12篇，最后共纳入文献11篇[8～18]。本研究纳入的11篇RCT均对分组后患者的基线情况进行报道，只有1篇[18]RCT在文中提及“随机”并且叙述了随机方法；所有文献均未报道盲法及隐藏分组的情况和失访情况，未进行ITT，评分均为C级，详见表2。

2.3 疏血通与依达拉奉联用对比常规治疗

2.3.1 痊愈率。共有 6 项研究[8，10，12，13，15，17]报道了 ACI患者接受治疗后的痊愈率，以神经功能缺损评分（ESS）的增分率判断疗效，评定447例患者住院14 d的痊愈率，6项RCT联用组和常规组的差异均有统计学意义，Meta分析有较好的同质性（P＝0.70，I2＝0）。结果显示，ACI患者在接受疏血通联合依达拉奉治疗后，痊愈率高于常规组，且差异有统计学意义[RR1.75，95%CI（1.30，2.35）]，详见图1。

2.3.2 总有效率。共有 6 项研究[8，10，12，13，15，17]报道了 447 例患者治疗后的总有效率，6项RCT的差异均有统计学意义，Meta分析有较好的同质性（P＝0.57，I2＝0）。结果显示，联用组在治疗后的总有效率优于常规组，且差异有统计学意义[RR1.38，95%CI（1.22，1.55）]，详见图2。

2.4 疏血通与依达拉奉联用对比依达拉奉单用治疗

2.4.1 痊愈率。共有4项研究[9，14，16，18]报道了466例ACI患者接受治疗后的痊愈率，4项RCT联用组和单用组的差异均有统计学意义，4项RCT进行Meta分析有较好的同质性（P＝0.43，I2＝0）。结果显示，联用组在治疗后的痊愈率优于单用组，且差异有统计学意义[RR1.43，95%CI（1.03，1.97）]，详见图3。

图1 依达拉奉联合疏血通对比常规药物治疗ACI痊愈率的Meta分析森林图Fig 1 Meta-analysis forest plot of cure rate of edaravone combined with shuxuetong vs.routine medicine for ACI

图2 依达拉奉联合疏血通对比常规药物治疗ACI总有效率的Meta分析森林图Fig 2 Meta-analysis forest plot of total effective rate of edaravone combined with shuxuetong vs.routine medicine for ACI

图3 依达拉奉联合疏血通对比依达拉奉治疗ACI痊愈率的Meta分析森林图Fig 3 Meta-analysis forest plot of basic cure rate of edaravone combined with shuxuetong vs.edaravone for ACI

2.4.2 总有效率。共有 4项研究[9，14，16，18]报道了 466例患者治疗后的总有效率，4项RCT的差异均有统计学意义，Meta分析异质性较低（P＝0.31，I2＝16%）。结果表明，联用组治疗后的总有效率优于单用组，且差异有统计学意义[RR1.16，95%CI（1.06，1.27）]，详见图4。

图4 依达拉奉联合疏血通对比依达拉奉治疗ACI总有效率的Meta分析森林图Fig 4 Meta-analysis forest plot of total effective rate of edaravone combined with shuxuetong vs.edaravone for ACI

3 讨论

ACI是由于脑动脉粥样硬化、血栓形成、大动脉粥样斑块脱落所致。ACI治疗主要包括三方面[19]：（1）使用溶栓药物促使闭塞血管快速再通以及缺血组织的灌注；（2）使用抗血栓药物或者抗血小板药物改善缺血半暗带的微循环；（3）神经保护治疗。常规治疗通常给予抗血小板聚集、降压、脱水、神经营养药等治疗。

疏血通注射液是国内第1个动物类中药复方注射剂，主要成分为水蛭、地龙。水蛭能破血逐瘀通络，地龙可活血化瘀通络，二者配伍具有活血化瘀的功效。现代医学研究证明，水蛭主要含水蛭素，此外尚含有肝素、抗血栓素等，对血栓形成有明显的抑制作用；地龙主要成分为蚯蚓素、蚯蚓热碱、碱氨酸衍生物等多种氨基酸，具有抗凝血和抗血栓以及溶解纤维蛋白原作用[20]。疏血通通过抗凝、溶栓和改变脑血管血液流变学的多种作用，进而保护脑神经缺血性损伤治疗缺血性脑血管疾病。

缺血性脑损伤的神经保护是未来治疗ACI的关键环节[21]，疏血通与依达拉奉联用，可以通过抗凝、溶栓以及脑神经保护3个方面治疗ACI，从而使临床治疗效果起到叠加的作用。本研究纳入疏血通联合依达拉奉治疗ACI的RCT，通过对比常规治疗和单用依达拉奉治疗，分别对治疗后患者痊愈率、总有效率2个指标进行分析。结果表明，疏血通联合依达拉奉后能明显提高ACI患者的痊愈率和总有效率，而达到较好的治疗效果，联合组较单用组和常规组比较均有显著性差异。且在不良反应报道方面，联用组并未出现严重的不良反应，证明疏血通联合依达拉奉治疗ACI是有效安全的。但由于纳入研究的方法学质量不高，存在潜在的发表偏倚。因此，本研究只能作为评价疏血通联用依达拉奉治疗ACI疗效的参考，有必要在今后进行国、内外疏血通联合依达拉奉治疗ACI的循证研究。

[1]Graul R，Castaner J.Edaravone（MCI2186）[J].Drugs Pature，1996，21（10）：1 014.

[2]陈兴泳，程 琼，唐洲平，等.疏血通注射液治疗急性脑梗死的疗效观察[J].中西医结合心脑血管病杂志，2007，5（4）：298.

[3]中华神经科学会，中华神经外科学会.各类脑血管疾病诊断要点[J].中华神经科杂志，1996，29（6）：379.

[4]Juni P，Altman DG，Eger M.Assessing the quality of controlled clinical trails[J].BMJ，2001，323（27）：42.

[5]Higgins JPT，Green S.Cochrane handbook for systematic reviews of interventions version5.0.2[EB/OL].http：//www.cochrane-handbook.org.2009.

[6]Higgins JPT，Green S.Cochrane handbook for systematic reviews of interventions version5.0.0[EB/OL].http：//www.cochrane-handbook.org.2008.

[7]Higgins JP，Thompson SG.Quantifying heterogeneity in a meta-analysis[J].Stat Med，2002，21（11）：1 539.

[8]甘照儒.疏血通联合依达拉奉治疗急性进展性卒中临床观察[J].中国中医急症，2009，18（1）：23.

[9]周 健.疏血通联合依达拉奉治疗急性脑梗死54例效果观察[J].交通医学，2008，22（1）：57.

[10]利伟江，李光宁，胡庆锋.疏血通联合依达拉奉治疗急性脑梗死疗效观察[J].中国实用神经疾病杂志，2009，12（11）：37.

[11]王展航，覃士明，贾 兰，等.疏血通联合依达拉奉治疗急性脑梗死临床观察[J].中国基层医药，2006，13（12）：2 006.

[12]黄宏敏.疏血通联合依达拉奉治疗急性缺血性中风75例疗效观察[J].山东医药，2008，48（32）：135.

[13]张念森，宋德海.疏血通联用依达拉奉治疗脑梗死疗效观察[J].药物流行病学杂志，2008，17（4）：213.

[14]张 伟，李英明.疏血通注射液与依达拉奉联合治疗急性脑梗死的疗效及安全性观察[J].中西医结合心脑血管病杂志，2008，6（9）：1 040.

[15]丘永平，张运超，林力敏.依达拉奉联合疏血通治疗急性脑梗死30 例疗效观察[J].中国医药导报，2009，6（12）：78.

[16]刘 平.依达拉奉联合疏血通治疗急性脑梗死疗效观察[J].中国实用医药，2008，3（33）：135.

[17]赵纯雁，王荣凤.依达拉奉联合疏血通治疗急性脑梗死临床观察[J].中国实用神经疾病杂志，2009，12（1）：68.

[18]黄彬森.疏血通联合依达拉奉治疗急性脑梗死60例疗效观察[J].新中医，2009，41（11）：23.

[19]Tanahashi N，Fukuuchi Y.Treatment of acute ischemic stroke：recent progress[J].Intern Med，2002，41（5）：337.

[20]朱福海.疏血通的药理作用与临床应用[J].安徽医药，2006，10（11）：873.

[21]王 菁.治疗缺血性脑卒中新药——依达拉奉[J].中国药房，2004，15（6）：370.