美托洛尔与曲美他嗪对冠心病舒张功能不全患者的干预研究Δ

田 志，梅 霞，王 骄，谢 英（重庆市中山医院，重庆市 400013）

在冠心病早期，多数患者仅表现为心室舒张功能的减退。目前，对心室舒张功能减退尚缺乏有效的治疗。同时，越来越多的证据表明炎症在动脉粥样硬化发生、发展过程中扮演重要角色，炎症过程激活带来炎症细胞的聚集、血清炎症因子水平的升高，并促进稳定斑块向不稳定斑块转化进而引起斑块破裂。

本研究拟选择冠心病心绞痛合并左心室舒张功能不全的患者，观察曲美他嗪和美托洛尔以及联合治疗后对患者症状和心室舒张功能的改善以及对冠心病患者血清炎症因子水平的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

筛选2008年1月～2009年10月在我院住院的冠心病患者137例，符合劳累性心绞痛合并左心室舒张功能不全，平均年龄（71.64±7.43）岁，其中男性63例，女性74例，随机分为曲美他嗪组（46例）、美托洛尔组（46例）和联合治疗组（曲美他嗪联合美托洛尔）（45例），在冠心病二级预防（危险因素、抗血小板）的基础上，加用2种药物。治疗前各项指标组间比较均无显著性差异（P＞0.05），具有可比性。

1.2 入选标准

冠心病劳累性心绞痛患者入选标准：（1）伴有动脉粥样硬化的危险因素；（2）有劳累性心绞痛临床症状；（3）静息或动态心电图有原发性ST-T改变并排除其他情况（如器质性心脏病、心肌炎、电解质紊乱等）引起的心电图改变；（4）冠脉造影显示血管狭窄超过50%；（5）心肌核素显像有心肌缺血改变。

患者的心绞痛症状分级：Ⅰ级，费力、快速、长时间用力引起的心绞痛；Ⅱ级，日常活动稍受限制，以一般速度平地行走200～400 m以上距离或上一层楼以上时引起的心绞痛；Ⅲ级，日常活动明显受限，以一般速度平地行走200～400 m距离或上一层楼即引起的心绞痛；Ⅳ级，轻微活动即有心绞痛发作。患者治疗后心绞痛分级改善一级及以上为有效，否则判定为无效。

患者左心室舒张功能不全入选标准：（1）左心室射血分数（LVEF）＞50%；（2）二尖瓣E峰与A峰流速比值（E/A）≥2或E/A＜1。排除标准：（1）瓣膜性心脏病、肺源性心脏病和先天性心脏病；（2）心房颤动；（3）肝功能异常；（4）肾功能衰竭；（5）慢性支气管炎、支气管哮喘等肺部疾病；（6）电解质紊乱、糖尿病、贫血。

1.3 检测指标及治疗方法

采用酶联免疫吸附法检测血清中C-反应蛋白（CRP）、白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、脑钠肽（BNP）。

入选患者进行心绞痛分级，检测左心室舒张功能以及血清中CRP、IL-6、TNF-α、BNP水平。在常规冠心病二级预防的基础上根据分组加用曲美他嗪（法国施维雅药厂）和/或美托洛尔（阿斯利康制药公司）。12个月后，再次评价心绞痛分级，检测左心室舒张功能以及CRP、IL-6、TNF-α、BNP水平。

1.4 仪器

使用美国HP SONOS 5500型超声显像系统，测定射血分数（EF）以及二尖瓣口血流速度二尖瓣舒张早期流速（VE）与二尖瓣舒张晚期流速（VA），并计算E/A比值。取早晨空腹血，按照试剂盒（美国Biosource公司）说明书操作，采用酶联免疫吸附法测定血清CRP、IL-6、TNF-α、BNP。

1.5 统计学方法

计量资料用±s表示，多组间资料的比较用方差分析，治疗前后比较采用配对t检验；计数资料的比较采用列联表χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组治疗后心绞痛症状的比较

3组患者治疗后心绞痛缓解的有效率比较（χ2＝3.745，P＝0.108），差异无统计学意义，但联合治疗组有效率较高，详见表1。

表1 3组心绞痛症状比较（n）Tab 1 Comparison of angina pectoris among 3 groups（n）

2.2 3组治疗前后左心室舒张功能及BNP的比较

3组患者治疗后与治疗前比较，E/A增加，均有显著性差异（P＜0.01）；但治疗后3组间比较无显著性差异（P＝0.113）。3组患者治疗后与治疗前比较，BNP减少，均有显著性差异（P＜0.01）；但是治疗后3组间比较无显著性差异（P＝0.181），见表2。

表2 3组治疗前后左心室舒张功能及BNP比较（±s）Tab 2 Comparison of left vertricular diastolic function and BNP（±s）

表2 3组治疗前后左心室舒张功能及BNP比较（±s）Tab 2 Comparison of left vertricular diastolic function and BNP（±s）

指标 曲美他嗪组 美托洛尔组 联合治疗组治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后E/A0.66±0.110.85±0.100.63±0.130.77±0.120.64±0.110.89±0.21 BNP/pg·mL－1296.46±15.20230.12±18.50291.43±17.54264.26±19.54302.15±21.20277.32±19.10

2.3 3组治疗前后炎症因子的比较

3组患者血清炎症因子治疗后与治疗前比较均无显著性差异（P＞0.05），详见表3。

表3 3组治疗前后炎症因子比较（±s）Tab 3Comparison of serum inflammatory factors before and after treatmen（t±s）

表3 3组治疗前后炎症因子比较（±s）Tab 3Comparison of serum inflammatory factors before and after treatmen（t±s）

指标 曲美他嗪组 美托洛尔组 联合治疗组治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后CRP/mg·L－12.76±1.173.25±1.522.92±1.503.14±1.262.64±1.213.11±1.16 TNF-α/pg·mL－17.11±5.617.31±5.246.89±5.126.98±4.965.78±4.355.89±4.84 IL-6/pg·mL－127.56±14.4528.15±11.3225.40±14.4532.10±12.6730.32±14.3029.11±11.56

3 讨论

3.1 药物作用

曲美他嗪作为影响心肌细胞代谢的药物，通过抑制线粒体内长链3-酮酸辅酶A硫解酶（3-KAT），使细胞能量代谢从脂肪酸氧化转移到葡萄糖氧化，利用有限的氧可以产生更多的三磷酸腺苷并增加磷脂合成，从而改善心肌功能[1]。临床研究中，曲美他嗪能显著减少冠心病患者劳力性心绞痛发作次数，增加患者的运动耐量；提高患者E/A值，改善心室舒张功能[2]。

美托洛尔作为第2代β1-受体阻滞药，阻断心肌细胞的β1-受体，阻断交感神经过度激活，降低儿茶酚胺浓度，直接或间接抑制肾素-血管紧张素系统的激活，其效应有：（1）降低周围循环阻力，减轻心脏后负荷，改善心脏收缩功能；（2）减慢心率，降低室壁张力，降低耗氧量，改善舒张功能；（3）长期用药可以改善心肌生物学特性[3]。美托洛尔在临床研究中可以显著降低收缩性心力衰竭患者的病死率，改善预后。

3.2 心绞痛症状的改善

入选患者均有不同程度的劳累性心绞痛症状，给予药物治疗后，心绞痛症状改善的有效率较好，联合治疗组的有效率达93.33%，虽然统计学上无显著意义，但仍然可以提示联合曲美他嗪和美托洛尔治疗冠心病劳累性心绞痛较单独用药效果可能更好。

3.3 左心室舒张功能

将曲美他嗪长期用于冠心病左心室舒张功能不全的患者，可以显著提高患者E/A值，改善左心室舒张功能[4]。本研究中，3组患者治疗后心脏超声E/A比值均较治疗前提高，差异有显著性，而联合曲美他嗪和美托洛尔治疗的患者左室舒张功能改善有更好的趋势，值得进一步观察总结。

BNP作为对心力衰竭敏感的内分泌因子，在心室压力负荷或容量负荷增高时由心室肌细胞分泌增多，具有扩张血管、利钠、利尿等作用[5]，在冠心病患者左心室舒张功能不全时BNP水平升高[6]。本研究中，3组患者治疗后BNP水平较治疗前降低，有显著性差异。说明2种药物通过改善冠心病患者的左室舒张功能，降低了心室舒张压，从而降低血浆BNP水平。

3.4 血浆炎症因子

越来越多的证据表明，炎症反应与冠心病密切相关，在炎症因子和心血管危险因子的作用下，脉管系统易形成粥样斑块，炎症介质是冠心病发生、发展的始动因素。炎症介质有可能成为冠心病患者发生心血管事件危险性的有效预测指标[7，8]。而且炎症因子水平还与患者的心功能有关[9]。细胞因子是参与充血性心力衰竭病理生理变化的重要因子，通过介导左心室重构、降低心肌收缩力等作用引发和加重心衰，而参与心衰的细胞因子可以归结为炎症介导细胞因子（如TNF-α、IL-6等）和抗炎症细胞因子，在心力衰竭时，炎症细胞因子活性升高。本研究未发现3组患者治疗后炎症因子水平有降低趋势，可能与入选的患者没有包括收缩功能不全，而只是舒张功能减退有关；也可能说明曲美他嗪与美托洛尔2种药物在作用机制上并未干预到冠心病炎症介导的发生、发展环节，它们在炎症环节的作用值得进一步观察。

综上所述，曲美他嗪和美托洛尔长期治疗后都能有效改善冠心病患者劳累性心绞痛症状以及左室舒张功能，而2种药物联用对心绞痛症状和左室舒张功能有更好的改善作用。

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