二甲双胍联合达英-35治疗PCOS不孕的临床研究

王梦琦 杨惠丽

多囊卵巢综合征（Polycystic ovary syndrome，PCOS）是妇产科最常见的内分泌紊乱性疾病，其引起的内分泌和代谢紊乱，可能造成多器官的损害，具体病因尚不十分清楚。近年研究表明，由胰岛素抵抗引起的高胰岛素血症是PCOS发病的主要原因之一，本研究对PCOS患者进行促排卵治疗前先予达英-35和二甲双胍预治疗，取得满意效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2007年3月至2008年10月来郑州市妇幼保健院就诊的58例PCOS不孕患者。诊断标准：PCOS的诊断标准参照2003年欧洲/美国生殖医学会鹿特丹工作组修订的诊断标准[1]：子宫输卵管造影结果正常或轻度异常（至少一侧输卵管通畅），B超子宫大小及形态均正常，抗精子抗体、抗内膜抗体、抗卵巢抗体阴性或经治疗后转阴性。男方精液检查均正常。

1.2 分组方法

将58例PCOS不孕患者随机分为A（29例）、B（29例）两组，A组：二甲双胍片（250mg/片）500mg/次，2次/d，连续服用3个月。B组：达英-35（含炔雌醇35μg和醋酸环丙孕酮2mg），每天1片，从月经来潮第5天开始连续服用21d，共3个疗程；同时加用二甲双胍片（500mg/次），2次/d，连续服用3个月。于第4个月月经周期（自然周期或停药撤退性出血）第2天复查血清FSH、LH、E2、T及IN水平。第4个月月经周期第5天给予克罗米芬（CC）50mg/d，共5d，如无排卵，则每周期增加50mg/d，直至150mg/d。于周期第12天阴道B超监测卵泡大小及内膜厚度，卵泡直径达18mm或16mm（2个卵泡以上）时。注射HCG 10000U，并指导隔日同房，36h后B超监测有无排卵。

1.3 排卵判定标准

促排卵成功：直径≥20mm的优势卵泡消失或明显缩小变形，或伴子宫直肠陷窝少量积液。促排卵失败：发生未破裂卵泡黄素化（LUFS）：卵泡不断增大，内透声逐渐变差；卵泡闭锁：优势卵泡＜14mm时卵泡即缩小；无卵泡发育：卵巢原有窦状卵泡未见增大，无优势卵泡形成。多卵泡发育者一个卵泡排出即计为排卵成功，有一个成熟卵泡排卵不计算该周期LUFS的发生。

1.3 激素测定

两组均于月经周期第2～5天或闭经无优势卵泡发育时抽血，放射免疫法测定促卵泡刺激素（FSH）、促黄体生成素（LH）、雌二醇（E2）、睾酮（T）及空腹胰岛素（IN）水平。

1.4 统计学方法

采用SPSS II.0软件，治疗前后采用t检验，排卵率、妊娠率、月经恢复率用行×列资料的χ2检验，进行多个样本率的比较。

2 结 果

2.1 两组治疗前后激素水平比较

两组治疗后LH、T、LH/FSH、IN水平与治疗前比较显著下降，差异有显著性（均P＜0.05），见表1。

表1 两组治疗前后激素水平的比较

2.2 两组排卵率、妊娠率比较

B组排卵率、妊娠率明显高于A组，差异有显著性（P＜0.05），见表2。

表2 两组治疗后用排卵率、妊娠率疗效的比较(例，%)

3 讨 论

PCOS是以HA、IR、高胰岛素血症和长期无排卵为特征的内分泌代谢性疾病，是育龄妇女最常见的内分泌紊乱疾病，是无排卵性不孕的常见原因。胰岛素抵抗是指机体内生理水平的胰岛素促进器官、组织和细胞吸收，利用葡萄糖效能下降的一种代谢状态。胰岛素抵抗及伴随的高胰岛素血症是PCOS患者糖代谢异常的基本特征，并在其发病机制中起到关键的作用。高胰岛素血症可引起高雄激素血症的发生，高雄激素的卵泡内环境抑制优势卵泡发育，促进卵泡闭锁，或使卵母细胞过早完成减数分裂，排除过熟的卵子，不易受孕和着床。还有研究显示，高胰岛素血症可以影响卵泡内颗粒细胞的功能卵泡发育，使卵泡正常发育及优势化发生障碍，使颗粒细胞过早进入分化状态，导致卵泡颗粒细胞增殖终止，不能发生排卵[2]。

二甲双胍为胰岛素效能增强剂，是治疗糖尿病的双胍类常用药物，它通过延缓肠道对葡萄糖的吸收，减少肝糖原异生，促进塘的无氧酵解，增加肌肉等外周组织对葡萄糖的摄取和利用，加强周围组织对胰岛素的敏感性，从而改善糖的代谢[3]。而对于血糖正常的患者不会引起低血糖。对PCOS患者，二甲双胍引起的胰岛素水平降低减轻了胰岛素对LH刺激作用，使LH水平下降，进而改善机体的激素紊乱，达到促进卵泡发育和排卵的治疗目的。二甲双胍还可以降低P450C17a活性，增加性激素结合球蛋白的合成，从而使总的雄激素和游离的雄激素浓度降低[4]。由此可见，二甲双胍是通过降低胰岛素和雄激素水平，阻断了体内内分泌紊乱的恶性循环，起到治疗PCOS的作用。本组资料证明PCOS不孕症患者经二甲双胍治疗能明显降低IR、高胰岛素、高雄激素及瘦素水平，从而改善卵巢的内分泌环境，但其改善月经不理想，亦无对抗子宫内膜增生的作用。预治疗后能有效地改善患者体征、内分泌紊乱，恢复月经.但排卵率和妊娠率提高不明显，故一般认为二甲双胍仅作为一种辅助治疗。

达英-35片中的醋酸环丙孕酮（CPA）与双氢睾酮竞争受体，抑制5a-还原酶活性，加快睾丸酮的清除，抑制下丘脑GnRH分泌的频率和幅度，使垂体LH分泌降低，并抑制促性腺激素而减少卵巢源性激素的生成，促进月经规律。低剂量的CPA与雌激素合用避免了不规则阴道出血、水肿、体重增加及低雌激素等不良反应[5]。达英-35可以有效地抗雄激素-抑制内源性雄激素与受体结合，与二甲双胍联合应用能降低雄激素水平和胰岛素，增加达英-35的疗效。对于要求生育的患者，可以控制HA、解决IR。促排卵治疗首选CC，但部分患者对CC不敏感。本研究发现，达英-35联合二甲双胍后再用CC可有效地改善PCOS的IN，降低血清中的游离T，恢复月经，引发自发性排卵，并且增强卵巢对CC的反应性。因此，经联合用药后，LH及T水平均明显下降，再促排卵治疗，明显增加了排卵的敏感性，提高了排卵率。

[1]Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Concensus Workshop Group.Revised 2003 consensus diagnostic criteria and long-term health rishs related to polycyatic ovary syndrome[J].Fertil Steril,2004,81(1):19-25.

[2]Costello M,Eden JA.A systemic review of the reproductive system effects of medormin in patients with polycystic ovary syndrome[J].Fertil Steril,2003,79(1):1-131.

[3]甄秀梅,秦英怠.多囊卵巢综合征的综合治疗忻进展[J].国外医学•计划生育分册,2005,24(2):84.

[4]赵军招,叶碧绿,林金芳,等.二甲双胍在多卵巢综合征促排卵治疗中的应用[J].中华妇产科杂志,2003,38(9):545-548.

[5]Cagnaeei A,Paoletti AM,Renzi A.Glucose metabolism and insulin resistance in women with polycystic ovary syndrome during therapy with oral contraceptives containing cypro tterone acetate or desogestrel[J].CIin Endocrinol Metab,2003,88(8):362l-3625.