重组组织型纤溶酶原激活剂治疗下肢深静脉血栓形成的荟萃分析

王建设

下肢深静脉血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）是血管外科常见疾病，随着饮食结构的改变及血管疾病检测手段的进步，该病的发病率呈上升趋势。恶性肿瘤、外科手术和创伤、女性妊娠及口服避孕药等是其常见的危险因素，可引起肺栓塞（pulmonary thromboembolism，PE）和深静脉血栓后综合征 （post thrombosis syndrome，PTS），严重者导致肢体功能障碍及死亡[1]。目前非手术方法主要采取溶栓、抗凝、祛聚等疗法，其中溶栓药物主要采用尿激酶、链激酶、组织型纤溶酶原激活物等。重组组织型纤溶酶原激活剂（recombinant tissue type plasminogen activator，rt-PA） 是一种由血管内皮细胞产生、储存、释放的天然酶，能够选择性溶解血栓而对全身纤溶系统影响很小，注射用rt-PA与链激酶和尿激酶相比，起效更快，而引起广泛系统的纤维蛋白酶原的降解比尿激酶和链激酶少[2]，理论上有更好的疗效和更低的出血并发症。rt-PA对心肌梗死、脑梗死等疾病的溶栓作用已经得到临床的肯定，而对DVT的治疗作用仍未有大规模的临床实验论证，本文通过检索国内外相关文献进行荟萃分析，对rt-PA治疗DVT的疗效作客观的评估。由于国内少有该药疗效的严格随机对照临床试验，本文入选的均为国外文献。

1 材料与方法

1.1 检索策略

检索库：中国生物医学文献数据库，中国期刊全文数据库（CNKI）和维普全文电子期刊中以全文发表的文献及Ovid（1966至2009年）、Medline （1966至2009年）、EMBAS（1994至2009年）、Cochrane临床对照试验资料库中以摘要或全文发表的文献，辅以手工检索发表及未发表的有关临床随即对照试验。文献检索采用主题词和关键词检索途径，英文检索词：recombinant tissue type plasminogen activator、rt-PA、f i brinolytic therapy、thrombolytic therapy deep venous thrombosis of lower extremities；中文检索词：纤维蛋白溶酶原激活剂、下肢深静脉血栓形成。

1.2 文献纳入标准

①各文献的研究方法和疾病的诊断及研究因素的定义一致，依据1987年中国中西医结合学会周围血管疾病专业委员会制定的诊断和疗效标准或类似。②对照组为安慰剂加普通肝素抗凝，试验组在普通肝素的基础上加用重组组织型纤溶酶原激活剂。③前瞻性随机对照双盲试验。④Jadad评分＞3分。

1.3 资料提取和质量评估

由2名研究者独立进行文献质量评价并按设计好的表格提取资料，如遇分歧，通过讨论解决，必要时由第3名研究人员协助解决。纳入研究的方法学质量评价采用Jadad评分，RCT总分1～5分。

1.4 统计分析

采用Cochrane协作网提供的RevMan4.3软件统计分析数据。数据输入采用交叉核对法，以保准确无误。对具有同一疗效指标的随机对照试验进行荟萃分析，先对各研究效应量作异质性检验（卡方q检验），计算各项研究结果的比数比（odds ratio，OR）和95%可信区间（conf i dence interval，CI） 当试验结果同质性较好，即P≥0.1、I2＜ 50%时，选择固定效应模型；若同质性较差，选择随机效应模型；并进行合并效应量估计，采用漏斗图（funnel plot）评估发表偏倚。

2 结 果

2.1 文献纳入和质量评估

最初共检索出外文文献623篇，中文文献35篇。经阅读摘要排除非随机对照实验、重复发表或不符合纳入标准的文献，最终检索到4个外文发表的随机对照实验符合纳入标准，涉及180例患者的随即临床对照试验。所有纳入实验均将实验组和对照组的基线情况进行了比较且大致平衡，同时干预措施平行。Jadad 积分均＞3分，属较高质量研究。主要表现在以下几个方面：①随机分组方法明确，均述及随机分组并描述随机化方法。②研究中均采用盲法。③均交代了随访方法、时间和失访情况。④对近期主要出血并发症都有详细描述，但对DVT远期并发症PTS等未述及。⑤临床指标为1周内静脉造影复查溶栓＞50%为有效，出血并发症为重要颅内出血和其他次要部位出血人次合计。纳入文献的特点见表1。

2.2 荟萃分析结果

对于治疗后静脉造影有效率和治疗后出血并发症发生率进行异质性检验，显示治疗后有效率异质性检验（q=1.72，P=0.42，I2=0%），出血并发症发生率异质性检验（q=2.51，P=0.47，I2=0%），各纳入研究结果间没有显著差异，多个研究结果合并后的总效应具有同质性，可以采用固定效应模型分析，与普通肝素对照组相比重组组织型纤溶酶原激活剂组在治疗DVT后有效率[OR 7.97 95%CI（2.23，28.44）]及出血并发症发生率[OR 6.60 95%CI（1.85，23.52）]均较高，有统计学意义（图1、图2）。

2.3 发表性偏倚分析

以有效率的OR值为横坐标，以OR值的倒数为纵坐标绘制漏斗图（图3），图形非对称分布，提示存在发表偏倚的可能性。同法处理出血并发症结果，图形基本呈对称分布，提示发表偏倚可能性较小（图4）。

3 讨 论

下肢深静脉血栓是常见周围血管疾病，可导致急性PE和PTS，治疗主要以抗凝、祛聚为主。虽然近年来在我国和部分欧洲国家有相当多DVT患者接受溶栓治疗，但该疗法在国际上至今仍未获得一致认可[6]，ACCP指南未将其作为常规推荐，而推荐使用低分子肝素[7]。综合不同文献，认为其主要障碍是大剂量应用时出血并发症增加，对远期深静脉栓塞综合征预后缺乏明确有益效果。然而，上述因素并不妨碍对下肢深静脉血栓溶栓的探索，因缺乏大样本多中心性前瞻性研究，故以循证方法总结国内外相关文献探讨溶栓治疗的价值成为现阶段可行方案。

目前用于溶栓治疗的药物主要是尿激酶、链激酶、组织型纤溶酶原激活物以及各种蛇毒制剂。尿激酶、链激酶的主要缺点是全身纤溶激活而增加出血并发症风险，而重组织型纤维蛋白溶解酶原作用机制与天然形成的相同，与血栓中的纤维素有高度亲和性，对纤维素结合的血纤维蛋白溶解酶原也有高度的亲和性和专一性，它可引起后者的降解，变成血纤维蛋白溶酶，从而溶解血栓。它在已沉积的纤维蛋白内的活性较流动血液内的活性高1000倍，因此，理论上局部溶栓作用强，而全身纤溶状态的不良反应少[8]。rt-PA治疗心脑血管梗死性疾病已经有相当多文献报道，它在治疗下肢静脉血栓方面的作用正日益受到关注。

本研究通过纳入的文献进行荟萃分析显示，与对照组相比，rt-PA组对DVT治疗的有效率（以静脉溶栓＞50%为有效）有提高，Turpie等[3]对DVT溶栓治疗后长期随诊后发现静脉再通＞50%患者PTS的发生率较低，如此结论成立，可以推测rt-PA能降低PTS的发生率，但因Turpie等[3]所随访病例较少，该推论尚需要更多的病例长期随访来证实。本次荟萃分析还显示rt-PA组的出血并发症发生率也较高，这可能和部分纳入病例有较高出血危险性有一定关系，有部分纳入病例患者年龄＞65岁，因为出血危险性随年龄的增高而增加[9]，纳入高龄患者会造成结果的偏倚。

本次荟萃分析纳入的研究Jadad评分质量较高，全部试验采用了随机和盲法，并对方法进行了详细描述，主要的出血并发症也有记载，但未交代PTS和PE并发症的情况。rt-PA对DVT所引起的PTS和PE的影响是评价该药物临床疗效的重要方面，因无高质量的试验符合纳入标准，本次研究未对DVT长期并发症在rt-PA与对照组的差别进行分析，该内容的缺少也影响rt-PA药物评价的全面性，有待进一步高质量的研究结果来充实。因国内未见符合纳入标准的文献，此次分析均采用国外资料，刘建平等[10]报道，某些国家发表的临床试验报道有极高的阳性结果，其原因可能是存在发表性偏倚。本研究出血率漏斗图显示基本对称，无明显性发表性偏倚。有效率漏斗图显示不对称，提示存在发表性偏倚，有待更多的研究提供证据。

系统评价的结论因其分析本质是回顾性的影响其论证强度，而且，因纳入文献中药物使用的不同剂量和不同方法也无法对临床用药提供明确的指导，这都需要前瞻性大样本多中心的临床试验来进一步证实。仅以本次荟萃分析为基础，因rt-PA对静脉再通率的提高程度不明显，患者所获益处不足以抵消出血率的升高，而且DVT的其他重要并发症PTS和PE未有记载，故目前对于rt-PA在DVT的疗效尚不能得出最后结论，有待于更多高质量的临床研究的结果证实。

[1]Anthony J. Comerota deep vein thrombosis and pulmonary embolism:clinical presentation and pathophysiologic consequences[J]. Cardiovasc Intervent Radiol,1988,11(Suppl 1):S9-S11.

[2]Marder VJ,Sherry S. Thrombolytic therapy: current status[J]. New Engl J Med,1988,318 (26):1512.

[3]Turpie A,Levine M,Hirsh J,et al. Tissue plasminogen activator (rt-PA) vs heparin in deep vein thrombosis: results of a randomized trial[J]. Chest,1990,97(Suppl):172S-175S.

[4]Goldhaber S,Meyerovitz M,Green D,et al. Randomized controlled trial of tissue plasminogen activator in proximal deep venous thrombosis[J]. Am J Med,1990,88(3):235-240.

[5]Verhaeghe R,Besse P,Bounameaux H,et al. Multicenter pilot study of the eff i cacy and safety of systemic rt-PA administration in the treatment of deep vein thrombosis of the lower extremities and/or pelvis[J]. Thromb Res,1989,55(1):5-11.

[6]Martin M. A prospective,multicenter study of the fate of 1498 patients receiving fi brinolytic therapy for deep vein thrombosis[J].Int J Angiol,1998,7(1):68-76.

[7]Bǘller HR,Agnelli G,Hull RD,et al..Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease: The seventh ACCP conference on antithrombotic and thrombolytic therapy[J].Chest,2004,126(3):401-428.

[8]Herimuj T,Jebach BJ,lglehart TK,et al lysis block technique- a new method of fibrinolytic treatment with tissue type plasminogen activator[J]. Vasaul Suppl,1993,34(3):193.

[9]Holmes D,Califf R,Topol E. Lessons we have learned from the Gusto Trial[J]. J Am Coll Cardiol,1995,25(Suppl):10S-17S.

[10]刘建平,Mcintosh H,林辉.中草药治疗慢性乙型肝炎随机对照试验的系统评价[J].中国循证医学,2001,1(1):20.