吉非替尼一线治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌的临床观察

曲怡梅，廖国清，王红梅，刘鹏辉，李亮亮(解放军第309医院肿瘤科，北京市 100091)

肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，其中80%～85%为非小细胞肺癌(NSCLC)，5年总生存率只有12%～15%。65%的患者诊断时已为局部晚期或晚期，临床采用以铂类为基础的二联药物联合化疗，仅能使ⅢB～Ⅳ的患者死亡风险率下降26% ～32%[1～3]，并对正常细胞也有杀伤作用。分子靶向治疗药物应用于临床，取得了确切的疗效。小分子的酪氨酸激酶抑制剂与表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶竞争性结合，可阻止肿瘤细胞信号的转导，从而抑制肿瘤细胞的增殖与转移，促进凋亡[4]。既往研究(IDEALl和IDEAL2)证实吉非替尼单药二、三线治疗NSCLC有效，本研究应用吉非替尼一线治疗局部晚期或转移性NSCLC 40例，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 入组标准

(1)经组织病理学或细胞学确诊为ⅢB或Ⅳ期非小细胞肺癌;(2)初诊患者拒绝接受放化疗者;(3)至少有一个可测量病灶;(4)血常规及生化检查基本正常;(5)无重要脏器功能衰竭。

1.2 临床资料

2006年10月～2009年6月，解放军第309医院肿瘤科住院和门诊收治40例局部晚期或晚期非小细胞肺癌患者(临床资料见表1)接受吉非替尼治疗。

1.3 治疗方法

吉非替尼(阿斯利康制药有限公司生产)，250 mg·d－1，口服，28天为1周期，直至出现疾病进展或不可耐受的毒副作用。

1.4 观察指标

用药前完成详细的体格检查，了解健康状况(ECOG评分)，检查血常规、肝肾功能、心电图、CT。用药期间定期复查上述指标，影像学检查每1个周期后复查。

表1 患者的临床病理特征(n，%)Tab 1 Patients＇clinical pathological characteristics(n，%)

1.5 评价标准

根据RECIST标准，评价近期疗效，包括 CR、PR、SD、PD，客观缓解率(ORR)包括至少相隔4周确认的CR和PR，疾病控制率(DCR)包括CR、PR和初次服用药物至少6周后的SD者。总生存期(OS)指首次用药到因任何原因死亡的时间。在数据截止时尚存活的患者或在研究中失访的患者将以最后1次联络的日期作为截尾数值进行分析。参照肺癌症状量表(LCSS研究量表)，观察用药后患者在食欲、疲乏、咳嗽、呼吸困难、咯血和疼痛6个方面的变化，以总分上升>25分为症状改善。症状缓解时间指从开始服药至疾病相关症状开始减轻的时间。毒副作用按照1981年WHO统一标准进行评价，分为0～Ⅳ度。

1.6 统计学分析

采用SPSS13.0统计软件。组间比较采用χ2检验，Kaplan-Meier进行生存分析，Log－rank检验分析生存差异。P<0.05为有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效

本组40例患者均可评价。全组患者中无CR，PR13例(32.5%)，SD17例(42.5%)，PD10 例(25.0%)，缓解率 ORR为32.5%，疾病控制率DCR为75.0%。根据分层分析的结果，χ2检验显示性别、服药后有无皮疹与缓解率有关。女性、服药后有皮疹的缓解率高，而性别、病理类型、服药后有无皮疹与疾病控制率有关。女性、腺癌、服药后有皮疹患者疾病控制率高，近期疗效好。而男性、非腺癌、服药后无皮疹患者近期疗效差。TNM分期、吸烟状况、服药后有无腹泻与疗效无关，详见表2。

2.2 疾病相关症状改善情况

本组患者中，40例患者中出现疾病相关症状改善者有29例(72.5%)，症状改善主要表现为乏力、咳嗽、疼痛的缓解。自觉症状缓解出现时间最短2天，最长14天。中位症状改善时间为8天(2～18天)。中位症状改善持续时间为7.8个月(1～24个月)。

表2 各亚组客观缓解率及疾病控制率对比(n，%)Tab 2 Comparison of objective remission rate and disease control rate among different subgroups(n，%)

2.3 总生存期

随访至2009年11月10日，40例患者的中位生存期(MST)为13.0个月(95%CI:9.90～16.09个月)，OS最短6.2个月，最长23个月，仍存活，1年生存率为51.5% 。腺癌患者MST为14.2个月(95%CI:10.51～17.89个月)，非腺癌患者的MST为8.1个月(95%CI:6.48～9.71个月)，腺癌患者的MST显著长于非腺癌患者(P=0.001)，而性别、吸烟与否等对生存期的影响无统计学意义，详见图1、图2。

图1 全组患者总生存情况Fig 1 Overall survival

2.4 毒副反应

本组患者中，与药物相关的毒副反应依次为:皮疹24例(60.0%)、腹泻 17例(42.5%)、皮肤干燥脱屑 10例(25.0%)、皮肤瘙痒7例(17.5%)、恶性呕吐6例(15.0%)、ALT及AST升高3例(7.5%)、口腔溃疡1例(2.5%)。未发现间质性肺炎患者。大部分为I～Ⅱ度毒副反应，经对症处理后好转，1例Ⅲ度皮疹患者在吉非替尼减量后症状改善。

3 讨论

图2 腺癌患者与非腺癌患者总生存情况Fig 2 Survival curves of patients with adenocarcinoma or nonadenocarcinoma

肺癌是目前发病率和死亡率最高的恶性肿瘤[5]，其治疗也成为人们关注的焦点。大部分患者在就诊时已经为晚期，丧失了根治性手术或放疗的机会。尽管临床研究为含铂两药联合化疗一线治疗晚期非小细胞肺癌提供了强大的循证医学依据，但其疗效仍不尽如人意，且毒副作用大。近年来肿瘤靶向治疗的发展日新月异，作用于表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼最早获准进入临床。吉非替尼(IRESSA)是一种有效的表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶的选择性抑制剂，可竞争性与表皮生长因子受体酪氨酸激酶M9－ATP结合位点结合，阻断肿瘤细胞信号传导，从而抑制肿瘤细胞的增殖与转移，促进凋亡。国外Ⅱ期临床试验IDEAL1和IDEAL2发现:在含铂化疗失败后，采用吉非替尼治疗仍有12% ～18% 的客观有效率，DCR在50%左右，受试者的症状改善和安全性良好。来自亚洲地区的多个研究显示，客观有效率和疾病控制率分别超过25%和60%[6，7]。吉非替尼在二线治疗中疗效及生存相似于化疗，不良反应轻微，而且从IDEAL1研究中分析得出:ECOG评分0或1、女性、腺癌(特别是BAC)、不吸烟等患者应用吉非替尼有较好的疗效。

对吉非替尼的作用机制结果显示东西方人群存在着药物基因组学的差异[8]，Ho等[9]报告应用吉非替尼一线治疗中晚期非小细胞肺癌31例，6例PR，13例SD，9例PD，3例未知。18例进行肿瘤标志物评价，7例降低，4例稳定，7例升高。毒性反应轻微，仅1例见Ⅲ级血液学毒性。分析发现，女性、亚洲人、不吸烟者以及腺癌或支气管肺泡癌易于显效。日本的Niho等[10]的研究入组40例应用吉非替尼线治疗的中晚期非小细胞肺癌患者，腺癌27例，鳞癌3例，大细胞癌7例，在37例可评价病例中，有效率27%，但有4例发生间质性肺炎。

本研究应用吉非替尼一线治疗局部晚期或转移性NSCLC，缓解率ORR为32.5%，疾病控制率DCR为75.0%。进一步分层分析的结果显示，女性、有皮疹的缓解率高，女性、腺癌、有皮疹患者疾病控制率高，近期疗效好。而男性、非腺癌、无皮疹患者近期疗效差。TNM分期、吸烟状况与疗效无关。这与国外及国内的研究相似。中位生存期13.0个月(95%CI:9.90～16.09个月)，与其他亚洲国家报道的结果相似。在总生存方面，腺癌患者优于非腺癌患者，但性别、吸烟与否等其他因素未见有统计学差异。但也不能排除由于样本数目有限引起的偏倚，还需更大样本的研究来证实。本组40例患者服药过程未观察到血液学毒性，未发现间质性肺炎患者。非血液学毒性多为Ⅰ、Ⅱ度，最常见为皮肤毒性，其次为腹泻，大部分为Ⅰ～Ⅱ度毒副反应，经对症处理后好转。对于晚期非小细胞肺癌(NSCLC)，目前推荐的一线化疗方案是以铂类为基础的联合化疗，其中位生存期为8～11个月，1年生存率约35%;但存在骨髓抑制和胃肠道反应等毒副作用。非小细胞肺癌在最初诊断时约有65%的患者已属晚期，这类患者一般伴有疲乏、体重下降、呼吸困难、咳嗽、胸疼等症状，其体质和心理往往难以耐受或不愿接受标准化疗。对这类晚期患者而言，症状的控制和生活质量的改善是其治疗的主要目的[11]。由此可知，吉非替尼一线治疗晚期非小细胞肺癌患者，症状改善迅速，毒副作用轻微，生活质量明显改善，完全有可能用于一般情况差和老年的患者的一线治疗。

综上所述，吉非替尼治疗局部晚期或转移性NSCLC患者有较好的疗效和安全性，提示我们对于可以考虑做为拒绝接受化疗的ⅢB～Ⅳ期非小细胞肺癌患者的一线治疗。但因本研究为回顾性研究，样本量较小，仍需通过大量多中心的随机研究以进一步证实。

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