盐酸头孢吡肟合成路线图解

王志贤，张海波，陈言德

（扬子江药业集团有限公司泰州新药研究院，江苏泰州 225321）

盐酸头孢吡肟（cefepine hydrochloride，1），化学名为 1-{[（6R，7R）-7-[（2Z）-（2-氨基-4-噻唑基）（甲氧亚氨基）乙酰胺基]-2-羧基-8-氧化-5-硫杂-1-氮基二环[4，2，0]-辛-2-烯-3-基}甲基吡咯烷鎓氯盐酸盐，是由美国布迈-施贵宝公司研制的第四代注射用头孢菌素，1993年于瑞典首次上市。本品对革兰阴性菌，特别是大肠埃希菌、绿铜假单胞菌具有良好的抗菌活性[1]。本文综述了盐酸头孢吡肟（1）的合成路线，按起始原料不同有两条路线：

1 合成路线图解

1.1 以3-氯代甲基头孢菌素为起始原料的合成路线

1.1.1 化合物 5[2-3]与 3-氯代甲基头孢菌素（6）缩合得 7[4]，7与NaI发生置换反应得8，8与NMP烷基化后得9[5]，9去保护、成盐后得1[5]（图1）。9也可由8与吡咯烷反应得10，10与碘甲烷络合得 9[5]；或8经与m-CPBA反应得 11，11与NMP烷基化得12，12与碘化钾在酰氯下络合得9。

1.1.2 保护了羧基的3-氯代甲基头孢菌素（13）用苯甲醛保护胺基得14，14与NaI发生置换反应得15，15与NMP经烷基化反应后得16[5]或14直接与NMP缩合得16，16经甲酸水解、去保护得到2[6]，2与活性酯反应得1，共有3种路线（图2）：①2与苯并三唑活性酯11缩合、成盐得1[5]；②2与已有工业产品的 MAEM（12）经缩合、成盐得 1[7]；③2与 2-甲氧亚氨基-2-（2-氨基-4-噻唑基）-（Z）-乙酸二乙基磷酰活性酯 13缩合，成盐得1[8]。

1.2 以7-氨基-3-乙酰甲氧基-头孢-3-烯-4-羧酸 （7-ACA）为起始原料的合成路线

1.2.1 化合物7-ACA用三甲基碘硅烷（TMSI）或六甲基二硅胺（HMDS）做硅烷化试剂在不同的溶剂中保护羧基和氨基，引入碘后得到17，17与NMP烷基反应得到21，21经甲醇水解、去保护得 2[7，9，10]，同“1.1.2”法得 1（图 2）。 以上不同溶剂为，①使用三氟三氯甲烷作为溶剂[8]；②使用氟利昴类溶剂[10]；③使用环烷烃作为溶剂[10]；④使用二氯甲烷作为溶剂[12]。

1.2.2 化合物7-ACA用BSTFA/MSTFA或TMS/HMDS保护羧基和氨基，引入碘后和NMP经烷基化反应得22，22与23发生缩合、去保护、成盐后得1[12]；或22与24缩合、水解得1（图3）。

1.2.3 保护了羧基和氨基的7-ACA在PCl5中氯化得25，25与NaI经置换反应后得26，26与NMP经烷基化反应后得27，27脱酰得2，2与活性酯5缩合得29，29经去保护、成盐后得 1[4]（图 3）。

2 讨论

第四代注射用头孢菌素盐酸头孢吡肟因其用途广泛，在疗效方面较突出，对其进行合成改进的文献报道较多，本文对其合成路线进行了归纳总结，主要是以3-氯代甲基头孢菌素或7-氨基-3-乙酰甲氧基-头孢-3-烯-4-羧酸（7-ACA）为起始原料有2条合成路线，两种方法各有优势，在生产中可根据实际情况来选择适合的路线。

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