静脉畸形血管内治疗的疗效和安全性评价

金云波 林晓曦 李伟 胡晓洁 马刚 陈辉 范新东 王维 周兆平 王炜

静脉畸形是一种先天性血管畸形，通常出生时已出现并随身体发育而成比例生长，不能自行消退[1]。临床表现多种多样，轻者仅仅表现为无症状的胎记，严重者可危及生命[2]。MRI和经皮穿刺的瘤腔造影可清晰显示病灶大小和范围[3]。口服药物对静脉畸形无效[4]，血管内治疗成为目前静脉畸形治疗的主要选择[5]。无水乙醇侵蚀性强，可迅速栓塞病灶，是目前最为有效的硬化剂[6-9]。但是，单纯应用无水乙醇治疗风险较高，治疗所致的并发症，尤其是严重并发症的发生，极大地限制了临床应用[10]。Hammer等[11]研究发现，无水乙醇血管内治疗发生并发症的风险与无水乙醇的单次治疗剂量呈明显正相关。

博来霉素可产生非特异性炎症反应而破坏内皮细胞，在淋巴管畸形治疗中已被广泛应用[12-13]。但是，静脉畸形病灶不如淋巴管畸形局限，通常有较多回流静脉，药物在病灶内不易停留，使疗效较差。我们使用的博来霉素为博来霉素A5(天津太河制药有限公司)。

我们将无水乙醇结合博来霉素应用于静脉畸形的血管内治疗，低剂量的无水乙醇主要用于栓塞静脉畸形病灶的回流静脉，以延长博来霉素在病灶内的滞留时间，提高治疗效果。

1 资料和方法

1.1 患者资料

自2002年1月到2006年8月在我科接受治疗的211例确诊为静脉畸形的患者，女性104例，男性107例，年龄2～54岁，平均14.5岁。所有患者治疗前均行MRI检查以明确病灶大小、范围和影像学特征。64例患者曾行其他治疗，其中38例患者因手术治疗后复发而至我科就诊。每例患者治疗后随访至少1年。

根据病灶的MRI特征，我们将本组患者分为局限型和侵润型两类。局限型是指病灶与周围组织边界清楚，主要局限于皮下或肌肉组织内；侵润型是指病灶与周围组织边界不清，向皮下、肌肉等多种组织侵润。本组中，局限型静脉畸形患者122例，侵润型89例(表1)。

表1 本组患者临床资料

1.2 治疗方法

手术时，常规消毒，根据MRI明确病灶解剖位置，21号蝶翼套管针经皮直接穿刺达病灶的回流静脉，注入无水乙醇，单次剂量0.5～8 mL。注射过程中适度压迫病灶周围以减少无水乙醇向正常静脉系统回流。注射结束后持续压迫约5 min，使无水乙醇充分栓塞病灶回流静脉(图1)。随后注入博来霉素A5，单次剂量不超过8 mg。4～6周后复诊，如果病灶有残留，继续治疗，方法同上。治疗间隔时间一般为6周。本组患者治疗次数1～8次不等。

1.3 评价方法

术后向患者(或患儿家长)分发问卷，记录症状的改善情况、有无并发症及并发症的程度。术后电话随访。对主诉主要症状为“外观畸形”的患者，由3位未参与治疗的整形外科医生组成疗效评价小组，向评价小组提供每例患者的术前术后照片各2张，进行疗效评价。术后部分患者复查了MRI，但是不作为疗效评价的资料。患者随访时间12～69个月。术后照片包括术后6周～69个月。按照患者外观和主要症状的改善情况，将疗效分为5个等级:①无效或恶化；②轻度好转；③明显好转；④接近正常；⑤症状消失。

并发症被分为轻微并发症和严重并发症。轻微并发症是指不需修复和治疗，无后遗症的并发症；严重并发症是指需要修复和治疗，有永久性后遗症或有可能导致死亡的。

利用Krusskal-wallis检验，分析局限型和侵润型静脉畸形的疗效差异，P0.05为差异具有显著性，统计软件应用SAS软件包(Version 6.12，SAS Institute，Cary，N.C.)。

2 结果

本组中有122例局限型静脉畸形患者，其中的96例(78.69%)病灶主要位于头面部。89例侵润型静脉畸形患者中，病灶位于四肢者57例(64.04%)。本组患者中，最常见的主诉是外观畸形，其次是疼痛。

本组患者治疗次数1～8次，平均3次。73.03%(65/89)的侵润型静脉畸形患者至少治疗3次，而局限型静脉畸形仅有34.43%(42/122)的患者需要3次或3次以上的治疗。无水乙醇和博来霉素A5的单次剂量分别为3.5 mL和3.8 mg。

本组中有206例患者有效，总有效率97.63%。4例以外观畸形为主要症状的患者，治疗后外观无改善。1例主诉颏部胀痛的患者，治疗后胀痛无好转，伴发浅表皮肤坏死，残留瘢痕。无复发和加重的患者。206例有效的患者中，60例症状消失，48例接近正常(图2)，62例明显好转(图3)，36例轻微好转，5例无改善。174例有外观畸形症状的患者(包括以外观畸形为非主要症状的患者)，60例外观畸形完全纠正，120例肿物缩小。62例诉有疼痛患者，40例疼痛完全消失，18例疼痛缓解。6例术前伴出血的患者均得到满意控制。11例功能障碍的患者，4例功能恢复。64例曾经接受其他治疗的患者，对本方法的效果都感到满意。

本方法针对局限型静脉畸形的疗效相对更明显，122例中的116例(95.1%)患者获得至少明显改善的效果，而侵润型89例患者中只有54例(60.1%)获得了同样的效果。两组具有统计学差异(P0.01)。可能因为侵润型病灶较复杂，病变范围较广，疗效相对较差。

我们共对211例患者实施的628次血管内治疗，与无水乙醇相关的并发症包括:5次治疗发生指尖软组织坏死，1次发生颏部浅表坏死，均未修复而自行愈合；5次出现一过性神经麻痹，其中3例为面神经麻痹，均在3周内自行恢复；5例侵润型病灶治疗后出现水疱，1周左右自行消失；10例治疗后皮肤色素沉着，逐渐自行消退。这其中包括5次同时并发了2种并发症。因此，无水乙醇相关并发症的发生率仅为3.3%(21/628)，远远低于传统的不用博来霉素的单纯无水乙醇治疗法。

本组中与博来霉素A5相关的一过性并发症包括:37例出现一过性发热；76例出现胃肠道反应，如恶心、食欲不振等。这些患者中，24例同时并发了发热和胃肠道反应。上述症状均在术后2 d内消失。

本组患者均未发现深静脉栓塞、肺栓塞、心肺衰竭等严重并发症。

3 讨论

血管畸形患者中约有2/3是静脉畸形[14]。人们一直在努力寻求治疗这种疾病的方法。上世纪，有许多研究针对这一问题开展[15]，但因对静脉畸形的复杂性认识不足，效果并不理想，术后常复发或因手术创伤过大引起难以接受的功能和外观损害[16]。1982年，Mulliken等[1]提出血管性疾病的生物学分类，将婴幼儿血管瘤和血管畸形明确加以区分。1988年，Hamburg分类法进一步深化了人们对血管畸形的认识[17－18]，该分类法基于胚胎期血管发育缺陷，阐述了血管畸形的病理解剖学特征，指出因血管畸形病灶来源于胚胎早期的间充质细胞，因此术后易复发[18]。

无水乙醇血管内治疗静脉畸形，术后无复发，故逐渐取代手术成为治疗静脉畸形的重要方法[10]。无水乙醇可使蛋白变性、原生质沉淀，永久性关闭病灶。无水乙醇是目前临床证实的最有效的硬化剂，被破坏的内皮细胞不能再生。多篇报道指出，无水乙醇可完全治愈部分静脉畸形患者，其临床有效率高达74%～91%[10，16，19]。但是，无水乙醇所致的并发症却不容忽视，包括组织坏死、周围神经损伤、中枢神经系统抑制、低血糖、高血压、溶血、肺栓塞、肺血管痉挛、心肺衰竭等[21－22]。无水乙醇临床应用的安全性问题至今仍未解决，因其潜在的高风险，一直难以得到推广和认可[10]。

在研究无水乙醇治疗的危险因素时发现，单次治疗时的无水乙醇用量过高是重要的危险因素，其用量与并发症的发生呈明显正相关[11，23]。如果血管内治疗过程中无水乙醇用量达1.0 mL/kg(体重)，血清无水乙醇浓度的升高将导致呼吸抑制、心脏停搏和癫痫发作等。我们采用低剂量无水乙醇栓塞静脉畸形病灶的回流静脉，随后注入博来霉素A5，使其在病灶内滞留时间延长，有效发挥破坏血管内皮细胞的作用，可使无水乙醇的用量明显减少。欧阳天祥等[24]曾利用在瘤体内压监测装置指导下进行无水乙醇结合明矾治疗，证实无水乙醇可以有效降低回流静脉的流速。我们治疗的211例患者中，无水乙醇单次用量为0.5～8 mL，平均3.5 mL，最大剂量仅为0.2 mL/kg(体重)，远低于极限量1.0 mL/kg(体重)，相关并发症发生率仅为3.3%，且均为一过性轻微并发症，未见严重并发症发生。

博来霉素可抑制DNA合成，可应用于抗肿瘤治疗。博来霉素还可通过非特异性炎症反应作用于内皮细胞，发挥破坏血管内皮细胞作用。1977年，Yura等[25]首次将博来霉素应用于淋巴管畸形的硬化治疗，并取得了良好的效果。目前，已在淋巴管畸形治疗方面的得到了广泛应用[26]。Mathur等[13]曾报道用博来霉素血管内治疗3例静脉畸形患者，肿物缩小均超过50%，未见严重并发症发生。但是，与淋巴管瘤相比，博来霉素在静脉畸形病灶滞留时间较短，单纯应用博来霉素很难完全消灭病灶。因此，我们应用无水乙醇栓塞病灶回流静脉，延长了博来霉素在静脉畸形病灶内的滞留时间，以充分发挥其破坏血管内皮细胞的作用。

博来霉素A5的副作用小，主要是发热和胃肠道反应，如恶心、食欲不振等。博来霉素A5所致的肺纤维化极为罕见，仅在大剂量的抗肿瘤治疗中曾有报道。对淋巴管畸形的硬化治疗，Sung等[12]建议单次剂量不超过1 mg/kg(体重)，治疗间隔时间不可短于2周，总剂量不可超过5 mg/kg(体重)。我们遵循了这一原则，单次剂量0.5～8 mg，平均3.8 mg，最大剂量仅为0.2 mg/kg(体重)，远低于极限量。本组中，博来霉素A5的相关并发症发生率为17.99%(113/628)，所有上述并发症均在2 d内自行恢复，未见严重并发症发生。

本方法具有较高的安全性，疗效较为理想，总有效率达97.6%。陈达等[27]曾报道应用本方法治疗26例静脉畸形患者，效果满意。本组患者中，绝大多数边界清楚的局限型静脉畸形病灶疗效显著，92例(75.4%)患者肿物消失或接近正常外观。病灶体积较大的侵润型静脉畸形，疗效相对较差，但也有60.7%(54/89)的侵润型静脉畸形患者症状明显改善，因而也是一种值得推荐并尝试的治疗方式。

在本组患者的治疗中，我们认识到MRI在疗效预测、选择患者等方面发挥了重要作用，今后我们将对此进行更为深入的研究。

总之，无水乙醇结合博来霉素血管内治疗静脉畸形安全，有效率高，无复发，无严重并发症发生。因此，我们认为这是一种比较理想的治疗方式，建议其成为大多数静脉畸形的首选治疗方法。

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