阿立哌唑作为增效剂治疗强迫症的随机对照研究

姚 琳潘丽红李春生

阿立哌唑作为增效剂治疗强迫症的随机对照研究

姚 琳1潘丽红1李春生2

目的 探讨小剂量阿立哌唑作为增效剂治疗强迫症的疗效及安全性。方法 64例强迫症患者在帕罗西汀治疗的基础上，双盲、随机分为合用组［帕罗西汀合并阿立哌唑，阿立哌唑平均剂量（标准差)为7.9（1.3)mg/d］及对照组（帕罗西汀合并维生素C)，治疗8周。于治疗前及治疗后分别采用Yale-Brow强迫量表、治疗时出现的症状量表（TESS)评定药物疗效及不良反应。结果 治疗前合用组和对照组帕罗西汀的平均剂量（标准差)分别为30.2（5.1)mg/d、29.6（6.1)mg/d，差异无统计学意义（t=0.86，P=0.291)；合用组和对照组Y-BOCS评分的均分（标准差)分别为25.0（2.4)、25.1（2.6)，差异无统计学意义（t=0.89，P=0.379)，治疗后两组的评分分别为17.9（3.3)、23.0（2.5)，差异有统计学意义（t=15.89，P＜0.001)。治疗后两组TESS评分无统计学差异。结论 小剂量阿立哌唑可作为增效剂治疗强迫症，8周治疗后未见严重不良反应。

阿立哌唑 强迫症 疗效

强迫症是一种难以治疗而预后较差的精神疾病，致残率较高。54%～61%的病例逐渐发展，24%～33%呈波动病程，11%～14%有完全缓解的间歇期；常有中度及重度社会功能障碍［1］。尽管近年来随着新型抗抑郁药物治疗强迫症有了很大进展，但仍有20%～30%的患者疗效不佳或无效，成为当前精神科治疗的一个难题［2］。由于阿立哌唑对5-羟色胺（5-HT)1A受体具有高亲和力，同时阿立哌唑能够阻断中脑-皮质多巴胺能通路突触前膜上的5-HT2A受体，引起多巴胺脱抑制性释放，激动前额皮质背内侧部和眶部突触后膜上的多巴胺D1受体，故可改善抑郁症状。此外，多巴胺功能亢进也可能是强迫症发生机理之一，而阿立哌唑系高亲和力的D2受体部分激动剂，其药理作用具有一定的抗强迫症效应。有研究表明［3］，该药单一使用在治疗强迫症时有一定的疗效，且与氯米帕明的效果相当。本研究在抗抑郁药物治疗难治性强迫症患者的基础上，合并小剂量阿立哌唑和安慰剂进行双盲研究，以探讨小剂量阿立哌唑作为治疗强迫症的增效剂的疗效和安全性。

1 对象与方法

1.1 研究对象

来自南汇精神卫生中心2008年3月-2009年12月门诊及住院治疗的难治性强迫症患者。入组标准：①符合中国精神障碍分类与诊断标准第3版强迫症的诊断标准，②Yale-Brown强迫量表（YBOCS)评分≥16分；③所有入组患者研究前均单一使用盐酸帕罗西汀（赛乐特)，至少治疗8周，且每位患者的强迫症状缓解≤20%，或以往服用过2～3种选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs)药物，但均未达到满意疗效。排除标准：排除脑器质性病变，严重躯体疾病、酒精及药物依赖、妊娠及哺乳期妇女，既往有药物过敏史及其他精神疾病者。共纳入64例强迫症患者，均由本人或其监护人签署用药知情同意书。

1.2 评定工具

研究者分别在治疗前、治疗第8周末对全部入组患者采用Y-BOCS及治疗时出现的症状量表（TESS)评定疗效与不良反应。Y-BOCS在中国人群中应用较多，各条目及量表总分的ICC＞0.82，重测信度良好，各条目及量表总分的ICC＞0.75，全量表内部一致性系数为0.75［4］。所有量表的评定均由一名研究者完成，评定者为接受了相关培训的精神科副主任医师。

1.3 研究方法

将入组病例用随机数字表法分为合用组与对照组，合用组（帕罗西汀合并阿立哌唑)32例，男18例，女14例，平均年龄（标准差)为30.6（7.8)岁，平均病程（标准差)为4.8（2.1)年；对照组（帕罗西汀合并维生素C)32例，男15例，女17例，平均年龄（标准差)为28.6（9.9)岁，平均病程（标准差)为3.8（2.7)年，两组患者的性别、年龄、病程均无统计学差异。

合用组在原有治疗强迫症药物种类和剂量不变［帕罗西汀≤60 mg/d，平均剂量（标准差)为30.2（5.1)mg/d］的基础上加用阿立哌唑（商品名为奥派，上海中西制药有限公司生产)作为增效剂；对照组在使用原有治疗强迫症药物种类和剂量［帕罗西汀≤60 mg/d，平均剂量（标准差)为29.6（6.1)mg/d］的基础上合用维生素C。两组帕罗西汀剂量的差异无统计学意义（t=0.86，P=0.291)。阿立哌唑首次剂量5 mg/d，根据病情逐渐加量，两周内加至治疗量，合用组阿立哌唑最大量≤15 mg/d，平均剂量（标准差)为7.9（1.3)mg/d，对照组安慰剂维生素C首次剂量200 mg/d，同样视病情加量，维生素C最大量≤800 mg/d，平均剂量（标准差)为310.2（149.6 mg/d)，所有入组病例均治疗8周，实验期间无脱落病例，第8周末比较疗效。治疗前后分别查血常规、肝功能、肾功能、空腹血糖和心电图各一次。

1.4 统计方法

数据采用均数（标准差)表示，所有数据的统计分析采用SPSS 11.0统计软件包进行。所有数据以均数（标准差)表示；组内和组间比较采用两样本t检验；α=0.05。

2 结果

2.1 临床疗效及两组Y-BOCS评分比较

治疗前合用组和对照组Y-BOCS评分比较无统计学意义（t=0.89，P=0.379)；而治疗8周后两组评分比较，差异有统计学意义（t=15.89，P＜0.001)；进一步比较两组的减分率，差异有统计学意义（t=12.64，P＜0.001)，见表1。

2.2 两组不良反应比较

治疗8周后，合用组TESS均分（标准差)为2.1（0.7)，对照组为2.3（0.9)，两组比较无统计学差异（P＞0.05)，见表2。合用组有2例口干，10例嗜睡，6例便秘，5例心动过速，12例体重增加，1例转氨酶升高，3例血糖升高；对照组有5例口干，9例嗜睡，12例便秘，3例心动过速，2例体重增加，2例转氨酶升高，2例血糖升高。两组患者不良反应的比较无统计学差异。

表1 两组Y-BOCS评分比较

表1 两组Y-BOCS评分比较

组别例数治疗前治疗后减分率（%)t值P值合用组对照组t值P值32 32 25.0（2.4) 25.1（2.6) 0.89 0.379 17.9（3.3) 23.0（2.5) 15.89＜0.001 28.4（8.4) 8.1（3.8) 12.64＜0.001 25.41 13.39＜0.001＜0.001

表2 两组TESS评分比较

表2 两组TESS评分比较

组别例数治疗前治疗后t值P值合用组对照组t值P值32 32 2.2（0.8) 2.3（0.8) 0.19 0.851 2.1（0.7) 2.3（0.9) 1.14 0.263 0.61 0.16 0.546 0.872

3 讨论

强迫症的发病机制可能是5-HT功能低下所致［5］，这一观点已被临床应用SSRIs类药物治疗强迫症所证实。此外，McDougle等［6］提出强迫症还与多巴胺功能亢进有关。Stein［7］则认为强迫症是由于中枢多巴胺和5-HT功能共同异常的结果。阿立哌唑为新型抗精神病药物，是D2受体的部分阻断剂，能强化SSRIs类药物的抗强迫作用［3，8］。

本文结果显示，治疗前合用组和对照组YBOCS评分无统计学差异，治疗后合用组前后的自身比较、治疗后两组的组间比较以及治疗后两组的减分率比较均存在统计学差异，与国外的研究结果［6，7］一致。

进年来的研究［9，10］发现，由于阿立哌唑参与SSRIs细胞色素酶CYP2D6的代谢，CYP2D6抑制剂可以抑制阿立哌唑的消除，使血药浓度升高，因此二者合用只需较小剂量的阿立哌唑即可取得较好的疗效，本文研究结果支持上述观点。

本研究结果显示，两组的不良反应无统计学差异，表明合用阿立哌唑不影响除糖尿病外的患者服药的安全性。因此，建议在用SSRIs或氯米帕明治疗强迫症疗效欠佳的情况下，合用阿立哌唑以增强其疗效。

由于本研究样本少，没有同时进行相应的生化和内分泌研究，尚无法确定阿立哌唑和抗抑郁药血药浓度的相互影响程度。本次研究时间为8周，持续时间较短，且在研究中可能会突破盲法，没有做到真正的双盲。在今后的研究中我们将扩大样本量，采用双盲双模拟的方法，增加研究时间，同时进行相应的生化指标检测，并进一步探讨阿立哌唑作为增效剂治疗强迫症时的剂量范围。

声明：此研究无相关医药公司赞助。

1 李红远，刘富会，刘传芝，等.氟伏沙明与氯丙咪嗪治疗强迫症对照研究.临床心身疾病杂志，2007，13（3)：224.

2 满堂红.强迫症的研究进展.国外医学精神病学分册，1997，24（3)：144-147.

3 佟歌.阿立哌唑与氯米帕明治疗强迫症的临床疗效分析.中华临床医学研究杂志，2008，14（4)：524.

4 徐勇，张海音.Yale-Brown强迫量表中文版的信度和效度.上海精神医学，2006，18（6)：321-323.

5 Feighner JP，Boyer WF，Feighner.An overview of parxetine.J Clin Psychatry，1992，53 Supple：3-6.

6 McDougle CJ，Goodman WK，Price LH.Dopamine antagonists in ticielated and psychotic spectrum obsessive compulsive disorder.J Clin Psychiatry，1994，55 Suppl：24-31.

7 Stein DJ.Neurobio1ogy of the obsessive compu1sive spectrum disorders.Biol Psychiatry，2000，47（4)：296-304.

8 喻东山.强迫症的机制与治疗.临床精神医学杂志，2000，2：128-130.

9 喻东山.强迫症治疗的新进展.中华精神科杂志，2005，38（1)：50 -52.

10 崔义方，董俊玲.舍曲林与氯丙咪嗪治疗强迫症的对照研究.山东精神医学，2004，14（1)：21-22.

Random ised double blind controlled trial of low-dose aripiprazole as an adjunctive treatment for obsessive compulsive disorder

Yao Lin1，Pan Lihong1，Li Chunsheng2.1.Nanhui，Pudong New Area Mental Health Center of Shanghai，Shanghai 201300；2.Nanhui，Pudong New Area Central Hospital of Shanghai，Shanghai 201300

Background：Many patients with obsessive compulsive disorder get limited benefit from standard treatment with SSRIs.M ethods：64 patients with obsessive compulsive disorder who had limited benefit after 8 weeks of treatment with paroxetine were continued on paroxetine and randomly assigned to a treatment group that

adjunctive treatment with aripiprazole titrated by clinical effect［mean（sd)dose =7.9（1.3)mg/d］or a control group that received placebo（vitamin C).The outcome was blindly assessed by administering the Yale-Brown Obsessive and Compulsive Symptoms scale（Y-BOCS)before and after 8 weeks of adjunctive treatment；adverse events were assessed using Treatment Emergent Symptoms Scale（TESS)during the course of the adjunctive treatment.Results：Prior to initiating the adjunctive treatment the mean（sd)daily dose of paroxetine in the treatment and control groups were 30.2（5.1)and 29.6（6.1)mg/d，respectively（t=0.86，P=0.291)；and the mean Y-BOCS scores were 25.0（2.4)and 25.1（2.6) respectively，（t=0.89，P=0.379).After 8 weeks of adjunctive treatment the mean Y-BOCS scores were 17.9（3.3)and 23.0（2.5)，respectively（t=15.89，P＜0.001).The mean TESS scores of the two groups at the end of the 8 weeks of adjunctive treatment were not significantly different.Conclusion：Low-dose aripiprazole is a useful adjunctive treatment for SSRIs in the management of obsessive compulsive disorder.No serious adverse effects are seen in 8 weeks of treatment with this combination of medications.

Aripiprazole Obsessive compulsive disorder Therapeutic effect

2010-05-15)

（本文编辑：武春艳)

1.上海市浦东新区南汇精神卫生中心201300；2.上海市浦东新区南汇中心医院201300。电子信箱：yl950919@163.com