潜阳降压胶囊浓缩制剂主要药效学及临床疗效对比研究＊

李 萍 李学刚 冯 平 袁吕江 何 臣 叶小利

1重庆市北碚中医院(重庆400700)

2西南大学药学院(重庆400716)

3西南大学生命科学学院(重庆400716)

在我国，高血压病的发病呈逐年上升的趋势，发病年龄也趋于年轻化。研究显示，我国约60%的心血管病死亡与高血压相关，高血压带来了极大的健康危机［1］;中青年患者中肝阳上或阴虚阳亢所占比例超过70%［2］。我院科研制剂潜阳降压胶囊具有镇肝息风、滋阴潜阳功效，对于高血压病(肝阳上亢型)疗效明显。组方中的钩藤为治疗高血压的常用药物［3］，但以原料粉末直接入药，加之制剂中含有代赭石等矿物药，存在体积较大和重金属含量偏高等不足，影响患者长期使用的依从性。本课题组对潜阳降压胶囊的加工工艺进行了优化和改进，在降低矿物质含量的同时开发浓缩制剂，并对药效学及临床疗效进行比较。现报告如下。

1 工艺改进

1.1 潜阳降压胶囊原制备工艺要点潜阳降压胶囊由代赭石、钩藤等组成，原制备工艺主要分3部分。(1)钩藤活性成分的提取:钩藤用氨水调节碱性后，用乙醇渗漉提取钩藤碱等活性成分，渗漉液回收乙醇后得到浓缩液，钩藤碱从浓缩液中沉淀析出，沉淀析出的钩藤碱等用于配制潜阳降压胶囊产品。(2)矿物药粉碎后，用于配制胶囊。(3)其他中药原料煎煮得到浸膏，用于配制胶囊。虽然潜阳降压胶囊临床疗效较好，但存在矿物质含量较高，重金属容易超标;制剂体积较大，服用不方便等问题;另外，钩藤价额较高，且利用不充分。

1.2 改进后的潜阳降压胶囊制备工艺要点 (浓缩工艺)针对这些不足，本课题组在院内制剂的基础上对原工艺进行了下述改进:(1)矿物药直接用于配制胶囊的比例由原先的12%减少为5%;(2)钩藤浓缩液用相同体积的乙酸乙酯分3次萃取，回收乙酸乙酯后得到钩藤碱，用于配制潜阳降压胶囊产品。

1.3 潜阳降压胶囊制备工艺改进的结果改进后的潜阳降压胶囊浓缩制剂，每次的服用量由原先的4～6粒减少为2～3粒;矿物药直接配制胶囊的比例减小60%，重金属含量减少50%以上;产品中钩藤碱活性成分的利用量增加20%以上。

2 金属含量测定

2.1 测定方法各取样品0.5g，用20mL浓硝酸硝化分解后用10mL高氯酸处理样品，除去高氯酸后的样品用0.1mol/L盐酸溶解并定容至100mL。样品再用蒸馏水稀释并配制为100mg/L的溶液，PE-4100原子吸收分光光度计 (美国PE公司生产)分析检测Fe、Cu、Pb 含量。

2.2 金属含量测定结果产品中重金属含量分析结果见表1。可见改进后的浓缩制剂中Fe、Cu、Pb等金属含量明显降低，实现了降低产品中重金属含量的目标。由于口服剂量由原先的4～6粒减少到2～3粒，患者服用的实际重金属量减少75%以上。

表1 潜阳降压胶囊产品中金属含量(mg/g)

3 动物实验

3.1 动物实验方法(1)药剂:潜阳降压胶囊原院内制剂，批号080501。潜阳降压胶囊浓缩型产品，批号090202。(2)实验方法:选取实验性肾性高血压大鼠40只，雌雄各半，平衡喂养5d后随机分为5组，每组8只。分别灌胃潜阳降压胶囊高剂量组(900mg/kg)、潜阳降压胶囊低剂量组(450mg/kg)、潜阳降压胶囊浓缩制剂高剂量组(900mg/kg)、潜阳降压胶囊浓缩制剂囊低剂量组(450mg/kg)、模型组(灌胃等体积蒸馏水)，见表2。分别于用药后7、14d各测鼠尾血压1次。(2)统计学处理:计量资料以(±s)表示，数据先进行方差检验，随后进行方差分析，LSD法进行组间比较。

3.2 实验结果给药前后实验性肾性大鼠的血压变化结果见表2。可见潜阳降压胶囊和潜阳降压胶囊浓缩制剂均有降压效果 (P＜0.05)，潜阳降压胶囊浓缩制剂降压效果更为明显，低剂量潜阳降压胶囊浓缩制剂的降压效果略优于高剂量潜阳降压胶囊，但二者差异无统计学意义(P＜0.05);相同剂量下，潜阳降压胶囊浓缩制剂的降压效果优于潜阳降压胶囊(P＜0.05)。

表2 潜阳降压胶囊对大鼠肾性高血压的影响(mmHg，±s)

表2 潜阳降压胶囊对大鼠肾性高血压的影响(mmHg，±s)

与模型组同期比较，＊P＜0.05;与相同剂量潜阳降压胶囊组比较，△P＜0.05

组 别 剂量mg/kg n 手术前血压手术后血压模型组潜阳降压胶囊低剂量组潜阳降压胶囊高剂量组潜阳降压胶囊浓缩制剂低剂量组潜阳降压胶囊浓缩制剂高剂量组-450 900 450 900 88888 117.81±5.70 118.32±5.73 118.30±5.72 118.31±5.70 118.32±5.70药前(术后7d)135.53±4.72 136.02±4.60 136.20±4.90 135.80±5.00＊136.12±5.70＊药后7d 136.33±5.10 133.10±3.72 129.60±5.04＊128.92±3.83＊124.13±3.24＊△药后14d 136.11±5.20 132.63±4.60 128.91±4.10＊128.11±3.92＊123.64±3.52＊△

4 临床观察

4.1 资料与方法(1)临床资料:选择我院住院及门诊1～2级高血压病血压未控制达标的患者为观察对象。所有患者采用加药方案，即在原有治疗方案上加用观察药物。西医诊断标准依据《2005年中国高血压防治指南》［4］，中医证候诊断标准依据国家《中医临床诊疗术语·证候部分》［5］中肝阳上亢证的定义，将符合诊断标准的患者110例列为观察对象，随机分为两组。治疗组57例，男性28例，女性29例;＜60岁23例，>60岁34例;高血压1级19例，2级38例。对照组53例，男性26例，女性27例;＜60岁20例，>60岁33例;高血压1级17例，2级36例。各组间差异无统计学意义(P>0.05)。(2)治疗及观察方法:治疗组给予口服潜阳降压胶囊浓缩制剂每次2粒，每日3次，服用2周后若血压未下降至正常，则增加至每次3粒，每日3次;对照组给予口服潜阳降压胶囊每次4粒，每日3次。服用2周后若血压未下降至正常，则增加至每次6粒，每日3次。各组连续服药观察8周，观察用药前后症状及血压及心率变化。血压均采用水银血压计，单位用mmHg，测血压时姿势采用坐位，其他要求均按照《中国高血压防治指南》的要求进行。由于本研究是在原有组方的基础上大大减少了矿物质药物的剂量，而对于整个组方药物成分并无调整，药品的安全性不存在风险，故而未做肝功、肾功、血脂、血糖及电解质的监测。(3)统计学处理:计量资料以(±s)表示，组间疗效率的比较用四格表x2检验，治疗前后及组间差异性比较用 t检验，P＜0.01认为差异有统计学意义，P≥0.01认为差异无统计学意义。所有的数据统计都用SPSS 10.0软件进行分析。

4.2 疗效观察依据中华人民共和国卫生部《中药新药临床研究指导原则》［6］相关标准制定，与以前潜阳降压胶囊观察方案一致［2］，降压疗效和中医临床证候疗效分别进行统计。(1)血压疗效标准:显效为舒张压下降10mmHg以上，并达到正常范围或舒张压虽未降至正常，但已下降20mmHg或以上;有效为舒张压下降不及10mmHg，但已降至正常范围，或舒张压下降10～19mmHg但未达到正常范围，或收缩压下降30mmHg以上;无效为未达到以上标准。(2)证候疗效标准:显效为证候明显改善，证候积分减少≥70%;有效为证候有好转，证候积分减少≥30%，无效:为证候无明显改善，证候积分减少不足30%，甚或加重。

4.3 结果中医证候及降压疗效见表3，治疗前后血压及心率变化见表4。结果示两组中医证候及降压疗效接近(P>0.01);同组治疗前后自身对比，收缩压、舒张压均下降(P＜0.01)，治疗后组间比较两组结果相近 (P>0.01)。对照组中有2例出现轻微的胃痛，改为餐后服用后症状即消失，治疗组中未见到明显的不良反应。

表3 两组中医证候及降压疗效比较 n(%)

表4 两组治疗前后血压心率变化比较(±s)

表4 两组治疗前后血压心率变化比较(±s)

与本组治疗前比较，＊P＜0.01

治疗前 治疗后组别 n治疗组对照组57 53收缩压(mmHg)148.24±16.37 147.41±15.29舒张压(mmHg)102.80±6.46 101.59±7.56心率(次 /min)81.12±10.03 82.36±9.24收缩压(mmHg)132.29±10.37＊134.59±9.24＊舒张压(mmHg)86.19±6.08＊87.04±7.13心率(次 /min)80.21±7.51 81.43±6.38＊

3 讨论

动物实验和临床观察结果表明，通过工艺改进，在保证疗效的前提下成功地减少了50%服药量，患者实际服用重金属量减少了75%以上;同时减少了消化道不良反应，提高了药物的安全性，更有利于患者的长期使用。潜阳降压胶囊浓缩制剂大幅度减少了矿物药原药的装药量，不仅减少了重金属量风险，而且留出了空间装“有效成分”，从而大幅度增加了单位药量中有效成分的含量。新工艺回收了母液中浪费的部分钩藤碱，增加了降压有效成分，降压及改善症状、体征的效果与原潜阳降压胶囊一致。

［1］Jiang He， Dongfeng Gu， Jing Chen，et al.Premature deaths attributable to blood pressure in China：a prospective cohort study［EB/OL］.www.thelancet.com， 2009.

［3］国家药典委员会.中国药典［M］.北京:化学工业出版社，1995：225.

［4］陈灏珠，林为果.实用内科学［M］.13版.北京:人民卫生出版社，2009:1524.

［5］国家技术监督局.中医临床诊疗术语:证候部分［M］.北京:中国标准出版社，1997:30.

［6］郑筱萸.中药新药临床研究指导原则［M］.北京:中国医药科技出版社，2002:73-77.