PWS病灶皮脂腺增生与血液雄激素水平的相关性研究

胡晓洁 陈达 金云波 马刚 陈辉 江成鸿 徐枫 李伟 林晓曦

葡萄酒色斑（Port wine stains，PWS）是一种常见的先天性毛细血管畸形，发病率约为0.3%。PWS好发于面颈部显露部位，临床表现为点、片状红斑，异常的外表常给患者造成巨大的心理压力[1-2]。目前，激光可以有效清除部分患者的面部红斑，恢复正常容貌。但是还有部分PWS患者病灶组织逐渐增厚，造成更严重的皮损，激光技术无法清除该类患者的面部红斑[3]。

减少病灶增厚，则可能增加激光对PWS的治愈率。因此，PWS病灶增厚机制已逐渐成为该领域中研究的焦点。对增厚的PWS病灶的病理组织学研究发现，皮肤附属器大量增生是导致病灶增生重要因素之一，尤以皮脂腺增生较为显著。大量研究表明，雄激素是调节皮脂腺代谢的重要影响因素之一[4]。为探讨增厚的PWS中皮脂腺增生与雄激素的关系，我们对PWS患者的血液中雄激素水平进行了探索。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2009年2月至2010年2月，上海交通大学医学院附属第九人民医院整形外科血管瘤与血管畸形治疗中心，收治39例头面部PWS的成年患者。其中，女性21例，病灶增厚13例，平均27.8岁（19～41岁），病灶平坦 8 例，平均 27.1 岁（19～45 岁）；男性18例，病灶增厚 10例，平均 36.8岁（19～52岁），病灶平坦 8例，平均24.4岁（18～30岁）。

1.2 病理学检测与分组

选取面部PWS病灶进行病理组织活检，HE染色，并进行端粒酶免疫组化检测。

根据大体观察以及病理组织检测结果，将PWS患者分为两组，一组为PWS病灶平坦无增厚，无皮脂腺增生；另一组为PWS病灶增厚并伴有皮脂腺增生。

1.3 血清雄激素睾酮测定与统计学分析

对PWS患者进行血液雄激素检测。获取血液标本，应用化学发光免疫分析法，使用Architech系统，Testosterone试剂盒（Abbott Ireland Diagnostics Division Lisnamuck,Longford Co.Longford Ireland），检测获得血液中的睾酮浓度，并将检测数据进行统计学分析。

2 结果

2.1 组织学检查

PWS病灶未增厚患者的组织学提示，真皮层病灶内含有大量的异常扩张的毛细血管，血管内充满红细胞，病灶内的皮脂腺组织未见明显增生。端粒酶免疫组化染色见少量阳性颗粒，提示病灶内皮脂腺细胞增生不活跃（图1）。

图1 无增厚的面部PWS病灶组织学检查

PWS病灶增厚患者的组织学提示，真皮层病灶内含有大量异常扩张的毛细血管，病灶内的皮脂腺肥大、增生明显，腺体呈现多叶状，每一叶可再分为许多小叶，如葡萄串状。端粒酶免疫组化染色见大量阳性颗粒，提示病灶内皮脂腺细胞增生活跃（图2）。

图2 增厚的面部PWS病灶组织学检查

2.2 血液雄激素检测

女性PWS病灶平坦组，血液雄激素睾酮浓度为0.415±0.122 pg/mL；女性PWS病灶增厚组，血液雄激素睾酮浓度为0.625±0.245 pg/mL；两组有显著性差异（P<0.05）。

男性PWS病灶平坦组，血液雄激素睾酮浓度为4.561±1.166 pg/mL；男性PWS病灶增生组，血液雄激素睾酮浓度为6.353±1.688 pg/mL；两组有显著性差异（P<0.05）。

3 讨论

PWS俗称红胎记，又称鲜红斑痣，发病率约为0.3%，是一种常见的先天性毛细血管畸形。PWS不会自行消退，好发于面颈部显露部位，临床表现为点、片状红斑，或肥厚突起高于皮面，或呈现鹅卵石状，或结节状，异常的外表严重影响患者的心理健康和社交生活[1-2]。

各种方法，如冷冻、文身、手术切除后植皮、同位素、磨削等治疗手段，都曾被用来去除PWS病灶，以期能重现患者自身正常容貌，但均未获得理想效果[5]。激光技术的应用，使得PWS的治疗有了突破。上世纪80年代提出了“选择性光热分解理论”，并出现了脉冲染料激光，激光技术始用于PWS的治疗[1，6-7]。

但是，激光技术用于治疗PWS尚有局限性，对部分患者甚至毫无作用。2007年，Jasim等[7]总结认为，少于20%的患者治疗后病灶会完全消退，70%患者治疗后获得50%以上的改善，另有约20%～30%的病例完全无效。深入研究发现，这些难治性病灶都存在病灶增厚并伴有皮脂腺增生。脉冲染料激光的疗效主要取决于PWS病灶的血管口径，一般认为脉冲燃料激光对直径为50～100 μm的血管疗效较好。常用的585 nm或595 nm脉冲染料激光对皮肤的穿透深度仅有0.68 mm左右，如果病灶超过一定厚度，即便异常血管的管径在激光治疗的敏感区域内，激光治疗也不会产生任何疗效。显然，脉冲染料激光的疗效和病灶的厚度直接相关。临床实践发现，治疗效果差或对激光治疗无反应的部位，或为暗紫色，或分布于四肢躯干，或位于面中央，其组织学特点均表现为PWS增生增厚，凸出高于皮面，严重者可伴有结节状病灶，属于病灶增厚型的PWS，证实了PWS病灶的增厚严重限制了激光治疗效果[4]。

本研究的组织学结果提示，病灶中血管网内毛细血管和后微静脉扩张，存在异常表现的毛细血管和后微静脉，这是所有PWS病灶的共同特点，畸变的毛细血管和后微静脉是产生面部红斑的病理基础。治疗时，当激光的能量被病变的血管中的血红蛋白吸收后，可以破坏这些畸变的毛细血管内皮细胞，致面部红斑消退。与未增厚的PWS病灶相比，皮肤附属器的增生是增厚的病灶病理组织学另一个主要特点，且皮脂腺增生尤为显著。增厚的PWS病灶中出现了大量活跃、增生的皮脂腺，肥大的皮脂腺成了PWS病灶的主要结构之一，使得病灶增厚，最终削弱了激光的治疗效果。

皮脂腺生理性增生机制的研究已经明确[4，8-10]，其中雄激素是最重要的影响因子之一。雄激素包括：脱氢表雄酮（Dehydpi-andosterone，DHEA）、硫酸脱氢表雄酮（Dehydroepiandosterone sulfate，DHEAs）、雄烯二酮、睾酮及双氢睾酮（Dihydrotestosterone，DHT）。其中DHEA、DHEAs、雄烯二酮是雄激素前体，睾酮是具有活性的雄激素。雄激素可以扩散进入靶组织和非靶组织，在雄激素受体存在的靶组织细胞中行使其生物学功能。皮脂腺是雄激素重要的合成组织和靶器官，皮脂腺的增殖代谢主要受到雄激素调控。雄激素进入细胞内与雄激素受体 （Androgen receptor，AR）结合，形成激素-受体复合物，进入细胞核内，激发相关基因的转录，诱导功能不同的蛋白质合成，产生不同的生理效应。雄激素在皮脂腺代谢中的主要作用是增加皮脂腺的活性，雄性激素分泌旺盛，可刺激皮脂腺增生、肥大，分泌过多皮脂。深入研究病灶皮脂腺细胞的生理功能与雄激素关系，将有助于了解PWS病灶增厚的病理机制和改善PWS的治疗手段。为此，我们对面部PWS患者血清中雄激素睾酮的浓度进行了检测与比较。

考虑到雄性激素在不同性别中的浓度，存在一定的差异。因此，我们按照性别对患者进行分组测定与比较，以排除性别因素对结果分析的干扰。另外，生理学研究也提示，性激素在成年人群与未成年人群中的表达存在较大差异，所以我们将病例选择控制在成年人群。我们发现，尽管大多数患者的雄激素血液浓度在正常范围内，但是PWS增厚皮脂腺增生患者与病灶平坦的同性患者的雄激素浓度有显著差异，提示病灶组织的增厚与血液中雄激素水平增高存在相关性。因此，我们认为，PWS增厚皮脂腺增生，不仅受到雄激素浓度的调控，同时雄激素受体表达，以及雄激素与受体的结合过程中的变化都有可能影响PWS病灶皮脂腺的代谢。

明确雄激素与PWS病灶之间的作用关系，尚需进一步了解雄激素受体水平以及雄激素与受体结合状态的变化情况，我们将在后续研究中对此进行探索。

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